星奕昂：挑战实体瘤！专攻新一代免疫细胞疗法——iPSC CAR-NK

创新是生物医药领域发展的命脉。如何将一项创新技术、一个创新靶点转换为一类创新疗法是科学界、产业界、投资界共同探讨的命题。根据医药魔方PharmaInvest数据库，过去几年，每年都有数百家致力于各类创新疗法开发的公司在资本的支持下开启新药研发征程，且这种创新驱动的新药研发热潮在未来几年，甚至几十年有明显的延续之势。

医药魔方《创星》栏目，根据PharmaInvest独有的评分系统，筛选最值得关注的一批“创新之星”，从科学基础、技术优势、研发潜力等多个维度，洞悉新锐公司获资本青睐的原因，同时，也将总结同领域的全球竞争概况，辅助国内创新药同行的决策判断。

自2013年被Science杂志评为年度最重要的科学突破以来，肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性备受关注，近年来已在多种肿瘤治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性。其中，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）已被证明对血液恶性肿瘤有显著疗效，8款CAR-T细胞产品的获批上市为细胞治疗的成药性与产业化打下了基石，CAR-T赛道内的竞争者也是络绎不绝。根据NextPharma®数据库（数据截至2022-11-20），目前共有超920款CAR-T细胞治疗产品在研，除了已上市的8款产品，还有611款产品处于临床开发及申报上市阶段。

然而，已上市CAR-T产品的靶点均为B细胞表面靶点CD19和BCMA，这决定了CAR-T产品只能在血液瘤范围发挥作用；其次，CAR-T细胞疗法容易受到肿瘤细胞抗原逃逸的影响，可能会导致脱靶效应或诱发细胞因子释放综合征（CRS）等不良事件，需要医护对治疗过程密切监控并能及时干预；最后，CAR-T细胞来源于个体患者，这种个体化定制成本较高，定价较高。因此，业界渴望获得通用的、量产化的、可治疗实体瘤的新的细胞治疗产品。

全球CAR-T细胞疗法研发概览（来源：NextPharma®数据库；数据截至2022-11-20）

NK细胞疗法的诞生与发展

自然杀伤（NK）细胞具有快速检测和杀伤异常细胞（如病毒感染细胞和癌细胞）的能力，可通过多种机制表现出抗肿瘤效应，克服实体瘤靶点的异质性，通过联用，可大大提高已有的实体瘤抗体药的疗效，加入CAR更可增强对特定实体瘤靶点的杀伤力；另一方面，NK细胞免疫反应不受主要组织相容性复合体（MHC）的限制，而是依赖于多个种系编码受体的连接，这使得 CAR-NK 细胞即使在抗原丢失或下调的情况下也能识别和消除肿瘤细胞；最后，在同种异体细胞疗法方面，NK细胞也优于T细胞，其绕过了αβ TCR驱动的移植物抗宿主病（GvHD）风险，完全可以作为“现货型”产品使用。总之，NK细胞已成为针对实体瘤免疫细胞疗法的理想之选，而在此基础上发展出的CAR-NK细胞疗法，兼备CAR特异性识别抗原表达肿瘤和NK细胞自身杀伤能力，也已成为NK细胞治疗领域的热门。目前，CAR-NK治疗产品全球最高研发阶段仍为临床II期，尚无产品进入III期临床，前景广阔。

全球CAR-NK细胞疗法研发概览（来源：NextPharma®数据库; 数据截至2022-11-20）

表达CAR的NK细胞来源也十分广泛，包括外周血 (PB)、脐带血 (CB)、iPSC和 NK 细胞系等。外周血来源的和离体扩增的自体 NK 细胞（PB-NK）在临床试验中具有良好的耐受性，但疗效有限，这可能是自身 HLA 分子对自体 NK 细胞抑制所致；脐带血来源NK细胞（CB-NK）优点在于脐带血中NK细胞比例高（15%-30％），但是其尚未成熟，杀伤活性较弱。

尽管使用PB-NK 或 UCB-NK 的临床试验取得了令人鼓舞的疗效，但这类来源的NK细胞也面临着需要通过血液成分单采或脐带血收集、受供体差异影响带来NK细胞产量的差异性以及需要对具有低增殖能力的分化细胞进行通用操作的重重挑战。科学家又继续使用NK-92细胞系，这是一种最初从非霍奇金淋巴瘤患者建立的NK细胞系，其提供了一个同质的细胞库，可以无限拓展并提供“现货型”产品，适合基因改造，但其不表达CD16受体，先天缺乏ADCC功能，并且作为淋巴瘤细胞系，其具有固有的缺点，例如潜在的致瘤性和 Epstein-Barr 病毒(EBV) 感染风险。出于安全性考虑，其使用前必须经过辐照，这限制了NK-92在体内的增值活性与持久性，导致其临床疗效有限。

近年来，诱导多能干细胞（iPSC）技术作为NK细胞治疗领域的突破性创新出现，提供了克服其他来源衍生的 NK 细胞常见挑战的潜力。多能干细胞可在未分化状态下无限增殖，因而iPSC可作为一个稳定的细胞库生产均质的、足量的、“现货型”NK细胞产品。此外，iPSC也适用于基因工程，例如IL-15/IL-15R 融合蛋白的异位表达、CAR、 CD16a的高亲和力不可切割变体、CISH缺失或CD38已成功引入 iPSC-NK 以实现增强的扩展、更好的体内持久性或更大的细胞毒性。而且，一些临床前证据已表明，iPSC-NK可能与PB-NK或UCB-NK活性相当甚至更优。

CAR-NK细胞产品来源（来源：Curr Opin Immunol.）

2021年，iPSC CAR-NK领域先驱Fate Therapeutics公布了其FT516管线的临床I期试验结果，其是一种iPSC-NK疗法，使用具有高亲和力、不可切割的 CD16a (hnCD16) 的 iPSC-NK 细胞进行改造，可实现肿瘤靶向和增强的 ADCC 并结合治疗性 mAb，与利妥昔单抗治疗复发或难治性 B 细胞淋巴瘤 (BCL) 患者，其临床结果表明73％患者达到ORR，并且未观察到任何级别剂量限制性毒性、CRS或GvHD，并且允许重复给药，打消了人们对体外分化而来的NK细胞安全性的顾虑。

星奕昂：专注开发iPSC CAR-NK疗法

来源：公司官网

在这样的背景下，国内围绕CAR-NK疗法也正在纷纷布局。星奕昂是一家专注于开发iPSC CAR-NK细胞疗法的公司，于2022年9月获得5000万美元的A1轮融资，本次融资由辰德资本领投，雅惠投资、宽愉资本和天使轮投资者礼来亚洲基金、IDG资本及夏尔巴投资跟投，本次融资将加快其CAR-NK产品的临床验证、开发与团队建设。

星奕昂创始人王立群博士曾任复星医药副总、首席技术官和复星凯特总裁，4年时间内完成了国内首个CAR-T产品阿基伦赛注射液的技术落地、注册临床、生产与获批上市。在此之前，他在宝洁、施贵宝、阿斯利康和葛兰素史克等重要管理岗位任职近20年，参与到药物开发全生命周期。王立群博士专注于药物的源头创新，立志于解决当前细胞治疗产品的痛点与不足。

创始人王立群博士（来源：公司官网）

而星奕昂专注于iPSC CAR-NK技术，搭建起模块化技术平台。基于团队前期工作经验积累和相关领域最新研究进展，利用干细胞多能分化的潜力、基因编辑以及CAR技术，导入CAR分子，定向诱导分化、成熟并扩增，收获大量的符合GMP规范的具有抗实体瘤效果的NK细胞，并且最终完成产品的规模化生产。在iPSC库选定方面，星奕昂团队引进了10株GMP级別的iPSC细胞（6株国内，4株海外）并完成了入场质量复核与全基因组测序，iPSC多能干性标志物分子的阳性率近100%，分化潜力良好，最终通过筛选简历种子库供后续编辑用；在基因编辑方面，公司通过已知有可能相关靶点通路验证（已完成二项编辑）和全基因组随机打靶高通量筛选（与博雅辑因合作）两条平行路径来发现、编辑和验证新靶点通路，然后利用CRISPR-Cas9技术导入CAR并优化和验证，获得工艺生产起始细胞库，然后通过NK分化扩增即可获得产品。此外，星奕昂也积极与外部达成战略合作以加快推进其产品的研发，除了上文提到的博雅辑因，星奕昂还于2022年1月与百奥赛图达成合作，获得特定靶点抗体序列，用于构建iPSC CAR-NK细胞治疗产品。

来源：星奕昂

寒冬下的“理性投资”

在2022年上半年上海新冠疫情暴发和经济“寒冬”的大环境下，星奕昂依然获得了5000万美元的融资，与赛道过热投资机构大量投入资金注入Biotech时相比，“寒冬”中的投资方更为谨慎，在这种大环境下仍能坚守的投资机构以专业的医药基金为主。其中，最晚碰头、最早拍板，雅惠投资的快速认定让王立群博士一再提及。这种快速认定源于背后长时间的思考和案例积累。

当2017年首个CAR-T药物获批上市后，细胞治疗成为继手术、放疗、化疗后的第四大疗法，CAR-T赛道也迎来了其浪潮，但是投资人们很快发现了其局限性。如上文所述，NK细胞的出现提供了通用型、实体瘤治疗、可量产的可能，iPSC的分化潜力与广泛覆盖的疾病领域更是让人看到技术前沿与临床紧密连接的突破点。所以，当通用型细胞疗法和iPSC临床转化这两个被看中的赛道出现在星奕昂的产品中时，当经验丰富、具备将细胞产品产业化能力的王立群博士团队出现在视野中时，雅惠投资的临门一脚便足够果决。

忽略那些站在时代浪尖上摇曳生姿的。关注那些被时光过滤后仍然坚挺的。当“寒冬”出现之时，投资人和创始人们便更为理性，真正去审视公司的产品创新性、差异化与潜在风险，提高行业标准，而这些正是为早春备好的蕴育之种。

国内CAR-NK疗法公司融资情况

来源：PharmaInvestTM数据库；数据截至2022-11-20

近年来，国内企业也在纷纷布局CAR-NK疗法，根据PharmaInvestTM数据库，国内外共47家企业进入CAR-NK赛道，9家企业已完成IPO，均为海外企业。国内已披露获得融资的CAR-NK疗法公司共13家，且大部分均选用iPSC作为NK细胞来源。综合来看，相比于CAR-T细胞疗法，CAR-NK细胞疗法具有极大的临床潜力与广阔的前景，我们期待着国内企业，能够快速解决技术问题、扩大临床应用并最终证明其产品管线的安全性及有效性，在CAR-NK这一突破性细胞疗法赛道中脱颖而出。

创星公司

全球

Xilis | Aktis |

中国

注：以上公司均由医药魔方PharmaInvest数据库筛选，更多创星公司待揭晓

参考资料：

[1]星奕昂公司官网：https://www.neukio.com/

[2]Curr Opin Immunol. 2018 Apr;51:146-153. doi: 10.1016/j.coi.2018.03.013.

[3]Front Immunol. 2022 Jul 27;13:954804. doi: 10.3389/fimmu.2022.954804.

[4]王立群博士：新一代细胞产品iPSC CAR-NK开发进展

[5]CAR-T后的细胞产业：谁在寒潮中畅泳