JACS：可见光驱动的钴催化还原氢甲酰化反应合成醇

导读

近日，美国普林斯顿大学Paul J. Chirik课题组发展了一种末端烯烃和1,1-二取代烯烃的钴催化还原氢甲酰化反应。该反应从CO和H2直接合成了多一个碳单位的醇，高区域选择性地合成了 (线式/链式>99:1)的反马式产物(收率34-87%)。通过机理实验，作者确认了用蓝光照射 (ddctype)Co(CO)2H 会产生催化烯烃氢甲酰化的活性物种。另外，作者利用核磁共振谱研究了高区域选择性的原因。

正文

还原氢甲酰化反应是一种过渡金属催化的反应，涉及CO和H2对烯烃的加成，是一种直接合成C1同系物醇的原子经济方法。串联过程包括醛的生成和还原。随着Roelen的甲酰化催化剂HCo-(CO)4的发现，其他课题组试图通过PR3Co(CO)3H来优化产物的组成，使其包括由更活泼的Co−H键产生C1同系物醇。另外，为了避免较差的区域选择性和剧烈的反应条件，人们越来越多的使用铑和钌催化剂。Nozaki课题组引入了一种铑-钌双催化剂，实现了线性醇合成，区域选择性高达50:1 (l/b)。[Rh(COD)Cl]2和XantPhos的结合使区域控制合成醛成为可能。Nozaki和Beller报道了用于末端和内部烯烃还原氢甲酰化的单组分钌催化剂。对于在地球上储量丰富的钴来说，一种高选择性的钴催化还原氢甲酰化反应亟待开发。

于是，作者设想了一种钴催化选择性合成醇的催化方法。已知用可见光照射氢化钴预催化剂可促进配体解离，并使化学和区域发散的硼氢化和异构化成为可能。作者此前报道了双(膦化氢)钴氢化物 (Co-1)在热和光化学条件下的发散反应性。可见光照射时，Co-1显著提高了加氢速度和范围。作者以Co-1作为预催化剂，探索了可见光驱动还原氢甲酰化的可能性。在合成气压力下，CO解离可使烯烃配位并插入Co-H键。为了在反应过程中实现高选择性，CO从线性钴烷基的迁移插入将伴随烯烃1,2-插入形成的四配位双(膦)钴氢化物。酰基加氢水解快于烯烃异构化过程，这可能会削弱产物的区域选择性。通过观察确定，当钴酰基配合物暴露到4 atm的H2时醛被释放，表明可见光可以有效加速反应。

图1. 研究背景（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

羰基二聚体的形成使其与Co-1的有效催化反应变得复杂。该二聚体作为光驱动Co-1释放H2和TEMPO氢原子攫取(HAA)的产物被观察到。因此，抑制该二聚体的形成将有效提高催化剂性能。作者对(R,R)-(BenzP*)Co(CO)2H (Co-3)， (R,R)-(PhBPE)Co (CO)2H (Co-4)，和(R)-(BINAP)Co(CO)2H (Co-5)进行筛选，发现效果不好。用31P-NMR监测催化反应发现正是由于反应过程中形成了大量的羰基二聚体导致了这样的结果。

基于这些观察，作者认为双(膦)配体具备大位阻的烷基取代基将不利于形成二聚体。因此，在60 °C下，作者在Co2(CO)8的甲苯溶液中加入两个当量的dcype，得到（dcype）Co (CO)2H（Co-2），收率89%。作者从-35 °C的浓乙醚溶液中获得了适合X-射线衍射的单晶，确定了其五配位的三角双锥结构。在苯-d6中，于δ-11.2处可以观察到Co−H共振；在δ-102.5处观察到31P共振。与Co-1不同的是，将Co-2暴露在蓝色Kessil灯和1−4 atm的合成气中不会导致H2的逸出和羰基二聚体的形成，印证了作者的猜测。

随后，作者以1-辛烯为模型底物进行了条件筛选。在4 atm的1:1 CO/H2的合成气中，用蓝色Kessil灯(34 W)照射48小时，可以得到1-壬醇(2a)和正辛烷(2b) 1:2.1的混合物。合成气混合物中CO相对含量的增加利于提高选择性，9:1 CO/H2对烯烃加氢的抑制效果最好，从而使烯烃异构化成为主要反应途径。当作者希望通过dcype与Co2(CO)8在原位生成Co-2时，发现效果不佳，原因是生成了[(dcype)Co(CO)3][Co(CO)4]。此外，温度会影响产物的选择性。在室温下，烯烃异构化生成2-辛烯(4)成为主要反应，而氢化完全被抑制。值得注意的是，在所有情况下，只观察到2a的线性异构体，这是目前为止唯一一例还原氢甲酰化过程中使用烯烃线性选择性制得醇的例子。

图2. 条件筛选（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者在最佳条件下进行了底物拓展。一系列结果（1c-1e）说明钴催化剂对末端烯烃α-碳取代过多将会抑制烯烃异构化，从而更有利于氢化反应。4-乙烯-环己基-1-烯的反应可以证明催化剂具备在同一底物中区分末端和内部烯烃的能力。含烯烃的酯也可兼容并得到相应的醇2j-2r，产率为59-73%。作者又将反应范围扩大到1,1-双取代烯烃。在这些条件下可有效地生成多一个碳单位的醇，且产率通常在60%以上，具有极高的线性选择性。α-取代基位阻的增加(从甲基到乙基)导致转化率显著降低，可能是由于大位阻dcype配体对钴的影响。

图3. 底物拓展（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者用NMR对催化反应进行了监测。在1-辛烯转化率为30-50%时，苯-d6 31P-NMR显示Co-2共振，并出现两个以88.7和83.1 ppm为中心的新峰，被认为是(dcype)CoC(O)OC9H19（源于CO迁移插入到假设的钴醇盐）。当催化反应达到完全(>99%)转化时，通过31P-NMR仅观察到Co-2。在热条件下没有观察到醛的还原，说明可见光是串联催化过程所必需的。在只含H2时，可见光介导的醛还原不发生，说明串联催化反应的两个步骤都需要CO。

最后，作者研究该反应高区域选择性的原因。用1H-NMR监测环氧化合物的反应过程，发现了线性醇和2-丁烯-1-醇的混合物，这是2,1-烯烃插入产物β-O消除后的结果。对于标记的辛烯，只有1-壬醇没有检测到氘迁移。这些观察结果支持2,1-插入生成支链烷基的途径，但在生成产物的过程中不发生CO插入。值得注意的是，当一个孤立的18电子双(膦)钴酰基配合物被可见光照射时会发生CO去插入，并在β-H消除后生成苯乙烯。

图4. 反应机理（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

Paul J. Chirik课题组实现了可见光介导的钴催化串联氢甲酰化/氢化反应。该方法可应用于以末端烯烃和1,1-二取代烯烃为原料合成具有极高线性选择性的C1同系物醇。初步的机理实验结果与实时监测显示反应过程中会同时发生1,2-和2,1-烯烃插入的情况，但只有第一个会产生线性醛，进而得到线性醇。

文献详情：

Connor S. MacNeil, Lauren N. Mendelsohn, Tyler P. Pabst, Gabriele Hierlmeier, Paul J. Chirik*. Alcohol Synthesis by Cobalt-Catalyzed Visible-Light-Driven Reductive Hydroformylation. J. Am. Chem. Soc., 2022. https://doi.org/10.1021/jacs.2c07745