眼科之王——阿柏西普

眼科之王——阿柏西普

来源：博药/青梅

随着全球老龄化趋势、电子产品使用时长不断升高以及缺乏用眼常识等因素的影响，全球眼部疾病患者的人数将持续上升，眼科用药的市场需求也将不断扩大。因此，眼科领域也诞生了不少重磅新药。其中销售量排名第一的是再生元与拜耳合作的阿柏西普，2021年销售94亿美元，远超排名第二的雷珠单抗（36亿美元）。

近日，再生元(Regeneron Pharmaceuticals, REGN)公布2022年第三季财报：营收29.36亿美元，同比下降15%，但排除新冠药物抗体鸡尾酒REGEN-COV后的营收为29.30亿美元，同比增长11%，业绩增长主要动力是其重磅产品Eylea和Dupixent。2022年Q3 Eylea在美国销售额达到创纪录的16.3亿美元，同比增长11%。

EYLEA (aflibercept，阿柏西普眼内注射液）是再生元的代表作，用于治疗湿性黄斑变性。自2011年底获批上市，十几年来其销售额一直高速增长。

他山之石

借用抗肿瘤明星靶点VEGF治疗“黄斑”

年龄相关黄斑变性（Age-related macular degeneration, AMD）是导致老年患者视力下降的重要因素，目前，已成为继青光眼、白内障之后全球第三大致盲因素。

AMD可分为两种主要类型：一种是非新生血管、萎缩（干）形式，另一种是新生血管（湿）形式；而大多数因AMD而导致严重视力下降的人都是湿式（wet）AMD（wAMD）。

图1. 年龄相关黄斑变性病例变化（来源：参考文献1）

wAMD的特点是新的、异常的血管生成，这些血管通常来自脉络膜血管（CNV），可以生长到视网膜下色素上皮或视网膜下空间。如果不加以治疗， CNV通常会导致中央视力的永久性丧失。

早期治疗wAMD的主要策略是利用激光光凝法、光动力疗法等手术方式破坏脉络膜新生血管。尽管这种治疗方法减少了严重视力丧失的可能性，但有许多局限性，尤其是在治疗眼窝的病变时，一个严重的缺点是激光会引起永久性的光斑，而且50%以上的治疗眼会出现CNV的复发。

手术治疗效果不够理想的困境一直持续到一个新的治疗靶点—VEGF的出现。VEGF全名为“血管内皮生长因子”，它就像一个血管生长的开关，一旦被关闭，就能遏制肿瘤的生长。因此，早期对于VEGF的抑制多用于治疗肿瘤。

2004年，第一个用于治疗wAMD的VEGF抑制剂是培加他尼（Pegaptanib）获得FDA批准。培加他尼是一种RNA适配体，能特异性结合人类VEGF165。但是，该药物并不结合其他活跃的VEGF异构体，如VEGF121。因此，与光动力治疗的效果相似，只有少数患者获益。

2006年，随着基因泰克推出雷珠单抗（Ranibizumab，Lucentis®），wAMD的CNV治疗取得了最激动人心的进展。雷珠单抗是一种重组生产的人源化抗体（Fab）片段，可以结合VEGF。在为期2年的试验中，94.5%接受雷尼单抗0.3毫克治疗的患者和94.6%接受雷尼单抗0.5毫克治疗的患者的视力得到了稳定或改善。雷珠单抗的成功使抗VEGF疗法在很大程度上取代了以前的治疗策略。

图2. 基因泰克公司推出的雷珠单抗及其玻璃体给药系统（来源：RRC News）。

时间来到2011年，再生元（Regeneron）与拜尔推出了重磅产品阿柏西普（Aflibercept，EyleaÒ），用于wADM治疗。这是再生元自创建以来，推出的第一个大药。阿柏西普成功之前，尽管董事会里有三位诺贝尔奖得主坐镇，再生元公司在二十多年的发展过程中，多个研发项目以失败告终，累计损失达12亿美元。但是，正如再生元创始人、执行总裁莱昂纳德·施莱弗所说，“尽管我们认为好的科学会更早地胜出，但我们有耐心”。

再生元于2001年开始在癌症领域进行阿柏西普的临床测试。2003年，再生元与安万特（Aventis）签署了一项重要协议，继续在癌症领域开发阿柏西普。2004年，再生元开始在增殖性眼病中测试该化合物，局部给药。2006年，再生元与拜耳签署协议，开发眼部适应症。经过十多年的开发，再生元终于打开了财富之门。

图3. 阿柏西普（Eylea,来源：Google）

百亿市场！

阿柏西普开启wAMD治疗新时代

阿柏西普是一种全人类的重组融合蛋白，由VEGF受体1的第二免疫球蛋白（Ig）结合域和VEGF受体2的第三Ig结合域组成，与人类IgG1的Fc区融合。与其他的抗血管内皮生长因子疗法不同，它除了和所有VEGF-A异构体、VEGF-B，还能够与胎盘生长因子（PlGF）结合。

除此之外，阿柏西普的另一个特点是，它对VEGF显示出非常高的亲和力，亲和力（Kd）达到0.5pM，强于雷珠单抗、贝伐单抗以及自身VEGF受体。这意味着阿柏西普即使在低浓度下也能有效阻断VEGF，因此有着更长的作用时间，从而可以延长给药间隔。

图4. 阿柏西普分子（来源：西南证券）

为了确认阿柏西普的疗效，主要开展了在两项临床研究，共涉及约2400名wAMD患者。研究结果显示，阿柏西普在维持wAMD患者的视力方面与雷珠单抗一样有效。将这两项研究的结果放在一起看，维持视力的患者比例为96.1%（538人中有517人），95. 4%（559人中有533人）和95.3%（535人中有510人），分别为每四周一次的0.5毫克阿柏西普、每四周一次的2毫克阿柏西普和每八周一次的2毫克阿柏西普，而每四周一次的雷珠单抗治疗患者的比例为94.4%（538人中有508人）。在治疗的第二年，疗效普遍得到维持，大多数患者以10周的延长用药间隔接受注射，尽管少数患者偶尔需要更频繁的注射（如每月一次）。

自2011年获批用于wADM的治疗后，阿柏西普其他适应症被相继开发出来。2014年7月，阿柏西普注射液获FDA批准用于治疗糖尿病性黄斑水肿；10月，获FDA批准用于治疗视网膜静脉阻塞（RVO）后的黄斑水肿；2015年3月，获批用于糖尿病黄斑水肿患者的糖尿病视网膜病变；2018年，FDA批准阿柏西普新注射剂型用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性；2019年3月，获批用于糖尿病视网膜病变。除了眼科适应症， 2012年，FDA批准阿柏西普（ZaltrapÒ）用于治疗转移性结直肠癌，与氟尿嘧啶、亮丙瑞林和伊立替康（Onivyde或Camptosar）联合使用。

图5. 阿柏西普获批时间线（来源：PharmaShots）

正因为有着以上优势，以及开发出了众多眼科适应症，阿柏西普推出后，第一年销售额就达到了8.38亿美元；到2021，全球年销售额达更是达到94亿美元，市场占比已接近50%，成为名副其实的“重磅炸弹”。同年，雷珠单抗销售额只有35.1亿美元。

图6. 2017~2021年，阿柏西普（Eylea）全球/美国销售额（来源：PharmaShots）

值得注意的是，阿柏西普的有效成分专利已于2020年到期，即将面临生物类似药的冲击。好消息是，根据今年9月再生元公布的数据，阿柏西普在高剂量8mg长间隔Q12W/Q16W治疗DME和wAMD两个试验中，都与阿柏西普（低剂量短间隔组）展现出非劣效的视觉改善和相当的安全性。再生元计划在今年年底提交8 mg规格治疗DME和wAMD的BLA申请，并使用优先审评券。

但在wAMD领域阿柏西普未来还将面临众多竞争者。国内外多款在研抗VEGF靶点药物已处于III期临床，包括艾尔建、罗氏等。

图7. 美国及中国治疗 wAMD的在研创新生物药（来源：平安证券报告）

在中国，针对wAMD 患者和糖尿病黄斑水肿（DME）患者，目前已有雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普三款VEGF生物药在中国获批上市，2020年总销售额超过20亿人民币，体现出 VEGF 生物药的巨大市场潜力。在中国本土市场，阿柏西普市占率尽管逐年提升，但是，成都弘康开发的康柏西普增长更快，占据了更多的份额。此外，今年4月，齐鲁制药阿柏西普生物类似药已申报上市，未来竞争将越来越激烈。

图8.已上市抗 VEGF 生物药的2016-2020销售额（来源：华安证券报告）

小结一下，十年磨一剑，阿柏西普的成功挽救了再生元，自2012年之后，再生元的净利润由负转正，业绩逐年升高，到2021年，营收达到160.72亿美元，净利润超过80亿美元。凭借好的科学，持久的耐心，再生元真正成长为头部药企。尽管抗VEGF疗法取得了巨大的成果，但是，由于药物不良事件、给药频率等因素，wAMD 和DME患者的临床需求尚未被满足，需要疗效更优、风险更小、更加便捷的抗VEGF药物。

参考文献

1. Macular Degeneration Breakthroughs.

https://www.verywellhealth.com/macular-degeneration-emerging-treatments-5071096

2. RRC News: https://retinaconsultantsofaustin.com/wp-content/uploads/Summer_2018_newsletter.pdf

3.https://pharmashots.com/8141/top-performing-drug-of-2021-%E2%80%93-eylea-september-edition

4. https://www.drugs.com/history/eylea.html

5. 平安证券报告

6. 华安证券报告

7. 西南证券

8. Ohr M, Kaiser P K. Aflibercept in wet age-related macular degeneration: a perspective review[J]. Therapeutic advances in chronic disease, 2012, 3(4): 153-161.