Angew：同济大学徐涛课题组醛的脱氧烷基硼化反应合成二级α,α-二烷基硼酸酯

导读

近日，同济大学徐涛课题组报道了一种全新的醛的脱氧烷基硼化反应，合成了一系列二级α,α-二烷基硼酸酯。同时，仅需两步，即可通过易得的醛类化合物直接构建一系列双官能团化的骨架。值得注意的是，该策略是醛类化合物进行双官能团化反应的一种新型形式。文章链接DOI：10.1002/anie.202214213

正文

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

过去几十年来，利用烷基硼酸衍生物进行过渡金属催化的交叉偶联反应和1,2-硼基迁移化学反应急剧增长，备受化学家们的关注。与通过末端烯烃的硼氢化反应合成一级α-烷基硼酸酯相比，由于位点选择性问题，该方法不适用于二级α-烷基硼酸酯的合成。虽然，化学家们已开发了一些合成此类化合物的方法，但由于特殊骨架、反应条件苛刻以及需要使用导向基团等问题，从而限制了反应的应用。因此，对于开发二级α,α-二烷基硼酸酯的简便合成工艺极具挑战。目前为止，化学家们开发了几种巧妙的合成方法。其中，先后实现了脱卤、脱羰基、脱氨基、脱氧和脱硫硼化（Scheme 1a，left）。此外，α-卤代硼烷、偕-双（硼酸酯）或烯基硼酸酯与各种烷基源的偶联是另一种反应的模式（Scheme 1a，middle）。然而，此类反应常需引入烷基或硼基，从而导致操作繁琐以及需要额外的纯化问题。因此，若能开发一种能够同时引入烷基和硼基的简便策略，则更具吸引力（Scheme 1a，right）。2015年，傅尧与肖斌团队报道了一种配体控制铜催化烯烃的1,2-烷基硼化反应。最近，Studer、潘毅和Ito等课题组还报道了无金属或铜催化烯烃与特殊氟化卤代烷的1,2-烷基硼化反应。同时，阴国印课题组报道了非活化烯烃的1,1-苄基硼化反应（Scheme 1b）。除烯烃外，醛也是有机合成中另一种关键的前体。近日，同济大学徐涛课题组报道了一种醛的脱氧烷基硼化反应，合成了一系列二级α,α-二烷基硼酸酯（Scheme 1c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以化合物1与1-碘庚烷2作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以NiBr2(glyme)与3DPAFIPN作为双重催化剂，L1作为配体， Hantzsch酯作为还原剂，TESCl与4Ǻ MS作为添加剂，在丙酮溶剂中于蓝色LEDs照射下18-25 oC反应12 h，可以74%的收率得到产物3。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对一锅法中烷基碘的底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列不同取代的烷基碘，均可顺利进行反应，获得相应的产物3-24，收率为45-82%。其次，该策略还可用于天然产物或药物衍生物的后期衍生化实验，获得相应的产物25-26，收率为42-58%。

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紧接着，作者对醛的底物范围进行了扩展（Table 3）。首先，一系列一级与二级烷基取代的醛，均可顺利进行反应，获得相应的产物27-44，收率为28-82%。其次，含有烯基的天然产物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物45-46，收率为53-67%。值得注意的是，该反应具有良好的官能团耐受性。然而，对于三级脂肪醛和芳香醛，均未能反应。

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 2）。首先，1 mmol规模实验，同样能够以67%收率得到产物3。其次，3中的-Bpin可进一步转化为烯基、炔基、醛基、萘基、噻吩基、卤素、羟基、酰胺基等，获得相应的产物47-57，收率为59-93%。值得注意的是，仅需两步反应，即可从简单易得的醛底物直接合成上述的一系列双官能团化产物，进一步证明了该方法在有机合成中的巨大潜力。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 3）。首先，通过逐步实验表明，原位生成的L1Ni(I)催化剂促进了C-OBPin键的活化，作为反应的初始阶段（Scheme 3A）。其次，通过自由基钟实验表明，反应涉及烷基自由基的生成过程（Scheme 3B）。为了区分自由基机制，作者研究了62与2和65与1的两个偶联反应（Scheme 3C）。研究表明，醛的部分涉及cage-rebound自由基机理，而out-of-cage烷基自由基可从烷基碘生成。此外，2与DPE的反应结果表明，碘代烷基可通过光催化体系还原成相应的烷基自由基（Scheme 3D）。

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基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 4）。首先，硼化产物与Ni(I)催化剂I之间进行氧化加成，生成Ni(III)中间体II，该中间体II可通过自由基cage-rebound机理进行开环或关环过程。由于良好的亲氧性（oxgyenphilicity），TESCl可作为Lewis酸来活化C-O键，从而通过释放TESOBPin促进上述的氧化加成。随后，通过光催化循环可将中间体II还原为Ni(II)配合物III。此外，在另一个平行的光催化体系中，烷基碘可生成烷基自由基，随后被Ni(II)配合物III捕获，生成Ni(III)中间体IV。中间体IV经还原消除后，即可获得目标产物并再生Ni(I)催化剂I，以完成催化循环。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

同济大学徐涛课题组报道了一种新型且通用的醛的脱氧烷基硼化反应，合成了一系列二级α,α-二烷基硼酸酯。同时，该反应具有底物范围广泛、反应条件温和、官能团兼容性高等特点。此外，以简单易得的醛为底物，经两步反应，可获得一系列双官能团化的产物。机理研究表明，该双重催化体系在交叉偶联反应中具有明显的优势。

文献详情：

Wenhao Xu, Purui Zheng, Jun Zhou, Zihao Hu, Tao XU*. Modular and Fast Synthesis of Versatile Secondary α,α-Dialkyl Boronates via Deoxygenative Alkylboration of Aldehydes. Angew. Chem. Int. Ed. 2022. https://doi.org/10.1002/anie.202214213