化敌为友，IL-4极化巨噬细胞助力抗炎

撰文 | 我的闺蜜老红帽

巨噬细胞的表型特征以及在疾病进程中的作用与多种因素密切相关，比如所处组织微环境、病原体分子组分和细胞因子等。在经典免疫学角度，细胞因子所诱导巨噬细胞活化的终极状态是Th1型细胞因子IFNr诱导的经典巨噬细胞极化，以及Th2型细胞因子IL-4诱导的非经典巨噬细胞极化。IFNr型巨噬细胞极化与炎症响应相关，而IL-4型参与抵御寄生虫感染以及驱动组织修复。诱导经典以及非经典巨噬细胞极化的细胞因子在组织微环境中可能同时存在，也可能依次出现，因而所诱导的巨噬细胞表型和功能也有差别。因此，复杂多变的组织环境必然会导致多种极化状态【1-3】。这一结论有多条论据支持。Toll样受体配基诱导的IFNr型巨噬细胞极化可以激活多种经典炎性基因【4】。另外，在罹患自身免疫病情况下，IFNr可以抑制和逆转Toll样受体配基诱导的巨噬细胞耐受，从而加重炎症表型【5,6】。而寄生虫感染所诱导的IL-4型巨噬细胞极化可以显著影响抗细菌感染响应【7】。另外，呼吸道中的LPS污染或者革兰氏阴性菌高速扩增可以加重Th2诱导的哮喘病。但上述现象的表观遗传学基础仍就不甚清晰。

巨噬细胞极化以及炎性信号相应的表观遗传和转录谱变化是受到多维度严密调控的。首先，谱系相关转录因子，包括ETS结构域, PU.1, C/EBPs, AP-1, RUNX1等，决定了巨噬细胞特异性增强子库。第二，信号依赖的转录因子，包括IL-4和IL-13活化的STAT6，IFN-r活化的STAT1以及LPS活化的NF-kB或AP-1，决定了巨噬细胞极化和炎性信号的即早（immediate-early）转录响应【8】。第三，巨噬细胞极化信号所诱导或活化的转录因子，比如IL-4诱导的EGR2或IFN-r活化的IRF1和IRF8均参与决定巨噬细胞极化以及下游转录因子的稳定表观修饰。

虽然在巨噬细胞中IL-4和Toll样受体配基之间的拮抗作用研究已经较为深入，但是二者之间的协同作用仍就知之甚少。近日，来自匈牙利University of Debrecen的Laszlo Nagy研究组在Immunity上发表题为The epigenetic state of IL-4-polarized macrophages enables inflammatory cistromic expansion and extended synergistic response to TLR ligands的文章，发现在人和小鼠巨噬细胞中，IL-4诱导的表观遗传演变可以促使Toll样受体活化的NF-κB-p65顺反组（cistrome）扩增，从而启动独特的高度炎性（hyperinflammatory）基因表达谱。

STAT1，STAT3和IRF1转录因子在IFNr型巨噬细胞炎性高反应性起到了关键作用。作者团队近期发现IL-4型巨噬细胞的抗炎特性基于STAT6的直接抑制活性，并影响多类Toll样受体靶标基因。另外，多种基因参与IL-4启动的炎性响应，表明IL-4在Toll样受体响应方面的作用要比目前认知复杂。这个思路在临床上也有明确体现，比如在肺脏，Th2环境和Toll样受体活化往往同时发生，并且很可能导致糖皮质激素耐受，加重哮喘。

基于上述研究，作者首先解决的问题是IL-4如何影响巨噬细胞炎性响应的表观遗传和转录谱的。作者确定了一组参与IL-4处理后的小鼠骨髓来源巨噬细胞的LPS响应的关键性基因。并且发现，IL-4型极化的巨噬细胞建立了高炎症反应基因表达谱，包括IL-4导向BRD4介导的表观遗传重建、LPS活化的NF-κB顺反组扩增以及启动子活性增强，作者将这一现象定义为扩展协同作用（extended synergy）。这一作用在小鼠和人的巨噬细胞上高度保守，并且受转录因子STAT6、NF-κB和EGR2所调控。最后，作者确定在LPS诱导的小鼠Th2型呼吸道炎症模型中，非经典极化的巨噬细胞可以增加一系列免疫因子诱导表达水平。

综上所述，作者建立了IL-4诱导的表观遗传重建谱，并且发现其与Toll样受体活化后的炎性响应相关。这项工作加深了学界对肺病理学的认知。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.10.004

制版人：十一

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