JACS：武大王春江团队铱催化不对称串联烯丙基化/ Retro-Claisen反应

导读

近日，武汉大学王春江与董秀琴团队报道了一种铱催化β-二酮与乙烯基碳酸乙烯酯（Vinylethylene carbonate，VEC）的不对称串联烯丙基化/retro-Claisen反应，合成了一系列官能团化的手性3-羟基甲基戊烯醛衍生物。同时，该反应具有底物范围广泛、反应性高以及区域/化学/对映选择性出色等特点。此外，通过后期的衍生化实验以及手性砌块(S)-Taniguchi内酯与天然产物金雀花碱（cytisine）的形式合成，进一步证明了反应的实用性。文章链接DOI：10.1021/jacs.2c08811

正文

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

从可持续化学的角度来看，以高原子经济性的方式构建具有价值的官能团化的手性砌块具有重要的意义。在过去几十年中，化学家们已开发多种有效的策略。然而，仍有一些关键的光学活性分子骨架的构建过程中涉及使用昂贵的试剂以及存在冗长的合成步骤。其中，手性3-羟基甲基戊烯醛砌块是许多具有生物活性天然产物和候选药物中的关键结构单元，例如萜类化合物 Alotaketal A和B、Clavubicyclone 、 Tricycloclavulone 、ABCB1抑制剂类似物等（ Scheme 1a ）。迄今为止，仅有少数以外消旋形式构建此类骨架的例子。

目前，对于手性3-羟基甲基戊烯醛砌块的经典合成方法主要存在两个挑战：（1）需开发一种简明的合成策略可有序地引入多种官能团，如羰基、烯基和受保护的醇；（2）不对称转化过程中立体选择性的控制。因此，开发一种新型的不对称催化策略，并以高度立体选择性以及高原子经济性的方式实现手性3-羟基甲基戊烯醛砌块的合成具有重要的意义。不对称催化串联反应通常是构建具有官能团多样性复杂手性分子的一种有价值和强大的工具，具有合成效率高、选择性控制好和操作次数/步骤少等特点。因此，它可能成为解决上述挑战性问题的有效策略。近日，武汉大学王春江与董秀琴团队报道了一种铱催化 β -二酮与VEC的不对称串联烯丙基化/ retro -Claisen 反应，合成了一系列官能团化的手性3-羟基甲基戊烯醛衍生物（ Scheme 1b ）。

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首先，作者以二苯甲酰甲烷 1a 与VEC 2a 作为模型底物，进行了相关不对称串联烯丙基化/ retro -Claisen 反应条件的筛选（ Table 1 ）。当以 ( S , S , S )-[Ir*]- 2 作为催化剂， Cs2CO3 作为碱，在 CH2Cl2 溶剂中室温反应12 h，可以85%收率得到产物( S )- 3a ，ee为97%。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对1,3-二酮底物 1 的范围进行了扩展（ Table 2 ）。首先，当底物 1 中的R 1 与R 2 为相同的芳基取代基，如不同电性的芳基、萘基与杂芳基，均可顺利与 2 反应，获得相应的产物 3b - 3q ，收率为56-94%，ee为90-98%。当底物 1 中的R 1 与R 2 为相同的环烷基与烷基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物 3b - 3q ，收率为75-90%，ee为92-96%。其次，当底物 1 中的R 3 为卤素时，以98%的收率和出色的立体选择性得到产物 3u 。此外，当底物 1 中的R 1 与R 2 为不同的烷基与芳基时，反应也与体系兼容，获得相应的产物 3v - 3y 和 3v’ - 3y’ ，收率为18-68%，ee为92->99%。

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紧接着，作者对 β -官能团化酮底物 4 的范围进行了扩展（ Table 3）。首先，当底物 4 中的R ’ 为苯基与甲基时，可与 2 顺利反应，获得相应的产物 5a - 5b ，收率为73-81%，ee为92-97%。其次，当底物 4 中的R为酰胺基、磺酰基、硝基、杂芳基时，均与体系兼容，获得相应的产物 5c - 5o ，收率为60-94%，ee为92->99%。

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（ Scheme 2 ）。首先，上述合成的( S )- 3 可分别进行氢化、环丙烷化、硼氢化与烯烃复分解反应，获得一系列重要的手性分子 6 - 9 ，收率为75-99%，ee为95-96%（ Scheme 2a ）。其次，以2-硝基苯乙酮 4f 与 2 为初始底物，在上述标准条件下进行不对称串联烯丙基化/ retro -Claisen 反应，以80%收率和97% ee得到( S )- 5f 。( S )- 5f 经还原以及酰胺化两步反应后，以61%的收率得到( S )- 10 。( S )- 10 经选择性水解和双苄基化的两步反应后，以69%的收率得到( S )- 11 ，ee为97%。( S )- 11 在钌催化下进行环闭合复分解反应，以82%的收率得到( S )- 12 ，ee为97%。随后，根据相关的文献（ Eur. J. Org. Chem. 2016 , 958. ），可实现天然产物金雀花碱（ cytisine ）的形式合成（ Scheme 2b ）。此外，以 4b 和 2 作为初始底物，经不对称串联烯丙基化/ retro -Claisen 反应与酸促进的水解/内酯化两步反应，可以 65.7% 的总收率得到手性砌块( S )-Taniguchi内酯 13 ，ee为97%（ Scheme 2c ）。同时，该策略是迄今为止合成此类分子最为直接和简洁的合成策略。

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此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（ Scheme 3）。首先，通过动力学拆分（KR ）研究表明，反应是通过KR过程进行的（ Scheme 3a）。其次，交叉实验 （cross-over experiments）表明，串联烯丙基化/ retro -Claisen 反应以分子内的方式进行（ Scheme 3b ）。此外，控制实验表明，反应是由铱催化1,3-二酮与VEC 2 的烯丙基化启动的，随后进行 retro -Claisen 反应（Scheme 3c）。

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基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（ Scheme 4a ）。首先， rac -VEC 2 与[( R , R , R )-Ir(I)*]配合物配位，生成[Ir(I)*]·( S )- 2 和[Ir(I)*]·( R )- 2 两种非对映异构体配合物。[Ir(I)*] ·( R )- 2 配合物优先进行脱羧氧化加成，生成两性离子Ir- π -烯丙基配合物 I 。同时，通过动力学拆分过程回收( S )- 2 。随后，在碱的帮助下，1,3-二酮 1a 对配合物 I 进行亲核进攻以及随后中间体 II 进行解离，生成阴离子中间体 III 以及活性Ir(I)*催化剂以用于下一个催化循环。此外，中间体 III 经 retro -Claisen反应 ，涉及氧负离子对羰基的分子内亲核加成以及 C-C 键断裂和质子化过程，从而获得手性产物( R )- 3a 。最后，对非对称的 β-二酮类化合物在反应中所展示的特殊的区域选择性给出符合Curtin-Hammett原理的解释。（Scheme 4b ）。

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总结

武汉大学王春江与董秀琴团队报道了一种铱催化1,3-二酮与VEC的不对称串联烯丙基化/retro-Claisen反应，合成了一系列官能团化的手性3-羟基甲基戊烯醛衍生物。同时，该反应具有底物范围广泛、反应性高以及区域/化学/对映选择出色等特点。此外，通过后期的衍生化实验以及手性砌块(S)-Taniguchi内酯与天然产物金雀花碱（cytisine）的形式合成，进一步证明了反应的实用性。

文献详情：

Zhi-Yuan Yi, Lu Xiao, Xin Chang, Xiu-Qin Dong,* Chun-Jiang Wang*. Iridium-Catalyzed Asymmetric Cascade Allylation/ Retro -Claisen Reaction. J. Am. Chem. Soc. 2022 , 144 , 20025-20034.