北京
强心、利尿、扩血管是改善心衰症状的“三板斧”。其中的强心药物是指正性肌力药物，它是一类可以增加心肌收缩力使心肌收缩强度和频率增加的药物，在应用不当时，可导致心率增快、内脏缺血，心律失常、休克，甚至死亡等。因此，在临床应用时应非常严格。那么，急性心衰患者该如何合理应用正性肌力药物呢？在第33届长城心脏病学大会（GW-ICC 2023）上，南京医科大学第一附属医院的徐东杰教授进行了总结。
正性肌力药物的循证证据
ADHERE试验是一项主要基于美国人群的多中心注册研究。该研究在美国的约300个中心，纳入近20万例急性失代偿性心衰患者。研究显示，在D期心衰患者中，静脉利尿剂（73%）和正性肌力药物（84%）的应用非常常见。研究提示，老年急性心衰患者静脉用药的延迟与住院死亡率和住院时间延长有关，早期使用正性肌力药物患者的预后或更佳。
然而，针对地高辛的一项荟萃分析（825061例患者）则显示，与未接受地高辛治疗的患者相比，使用地高辛患者的全因死亡率相关风险增加了17%。在房颤亚组患者中，地高辛治疗与死亡风险增加相关（HR=1.23，P＜0.01）；在心衰亚组患者中，地高辛治疗与死亡风险增加相关（HR=1.11，P＜0.01）。一项依诺昔酮相关的研究（1854例）也显示，依普利酮未带来晚期心衰患者的临床获益。OPTIME-CHF随机对照试验亦显示，米力农组患者与安慰剂组患者的住院天数、低血压、房性心律失常的发生率，以及住院率和病死率无显著差异。
ESCAPE多中心队列研究提示，在无心源性休克或终末器官灌注不足的情况下，无论收缩压及心衰病因如何，心衰住院期间使用正性肌力药物均与预后不良相关。
那么，怎么的患者可以在正性肌力药物中获益呢？
《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》指出，正性肌力药物适用于低心排血量综合征，如伴症状性低血压（≤85 mmHg）或CO降低伴有循环淤血的患者，以缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器的血流供应（Ⅱb，C）。
正性肌力药物主要可用于以下三类患者：
➤急性失代偿性心衰：具有低心排、低灌注和心衰症状且血压＞85 mmHg患者的短期应用；血压＜85 mmHg时，可与去甲肾等联合使用；建议与β受体阻滞剂联合使用。
➤终末期心衰：用于终末期心衰治疗，以桥接左心室辅助装置（LVAD）/心脏移植或作为姑息治疗。
➤顽固性心衰：短期间断静脉应用可改善心衰症状、提高生活质量、缩短住院时间。
图1 2018中国心衰指南推荐的急性心衰治疗流程
正性肌力药物分类
I类影响细胞膜离子泵：洋地黄类
1.洋地黄类药物分类
➤速效类制剂：毛花苷C（西地兰）、毒毛花苷K。
➤中效类制剂：地高辛。
➤慢效类制剂：洋地黄毒苷。
2.适应证
➤伴有快速室上性心律失常（尤其是房颤）的中、重度收缩性心衰；
➤急性左心衰；
➤心衰合并低血压；
➤预防给药。
此外，静脉制剂地高辛注射液最快可5 min起效。研究显示，其可明显提高急性失代偿心衰患者（NYHA IV）的心脏指数（CI），肺毛细血管楔压（PCWP）由24mmHg下降为18mmHg，左心室做功指数明显提升，且可迅速改善心衰患者的血流动力学，同时不影响血压，可有效缓解患者症状。
II类增加细胞内的cAMP浓度：β肾上腺素能激动剂、磷酸二酯酶抑制剂
1.β肾上腺素能激动剂
β肾上腺素能激动剂可与心肌细胞膜上的β受体结合，通过G蛋白偶联激活腺苷酸活化酶（AC），催化ATP生成cAMP，cAMP则促使L型钙通道Ca²⁺内流增加，细胞内Ca²⁺浓度上升，起到正性肌力作用。
（1）多巴胺
➤多巴胺是合成去甲肾上腺素的前体。
➤较小剂量多巴胺（0.5-2 μg/kg/min）主要激活两类多巴胺受体，降低外周血管阻力，增加肾脏、冠状动脉和脑血流。
➤中等剂量多巴胺(2-10 μg/kg/min )可刺激β受体，同时刺激体内去甲肾上腺素的释放，增加心肌收缩力和CO，降低外周阻力。
➤大剂量多巴胺（＞10 μg/kg/min）可作用于α受体，造成血管收缩、外周阻力增加，提高血压及心率。
（2）多巴酚丁胺
➤多巴酚丁胺为人工合成的儿茶酚胺类药物，有较强的正性肌力作用。
➤选择性β1受体激动剂，对β2受体及α受体作用较弱。
➤加强心肌收缩力，增加心输出量，使左室充盈压下降。
➤肺毛细血管楔压，血管外周阻力下降，不增加氧耗。
➤静脉滴注：2.5-10 μg/kg/min。
（3）多巴胺vs多巴酚丁胺
➤多巴酚丁胺通过直接增强心肌正性肌力作用而改善左室功能，故在低心排且左心室充盈压高的患者中优于多巴胺。
➤多巴胺有增加左室充盈压及增加平均动脉压的作用，故在低心排伴明显血压偏低的患者中，优于多巴酚丁胺。
2.磷酸二酯酶抑制剂
代表药物为米力农，可通过抑制磷酸二酯酶III，阻断cAMP降解，增加cAMP水平，刺激钙离子释放，增加心肌收缩力；在血管平滑肌细胞中，cAMP增多，可导致血管平滑肌舒张，有明显的扩血管作用。研究表明，使用米力农患者的生存率或优于多巴酚丁胺。
新型磷酸二酯酶抑制剂奥普力农作用快，可显著改善患者的血流动力学状况。除此之外，研究还显示其可降低充血性心衰患者的心脑血管不良事件（MACCE）发生率及心脏死亡率。
III类增加收缩蛋白对钙离子的敏感性：左西孟旦
左西孟旦具有双重机制，可显著改善心衰患者血流动力学，缓解临床症状：
➤左西孟旦属于Ⅱ型钙增敏剂，Ca²⁺可浓度依赖性结合Tnc增强心肌收缩力：
不影响细胞内Ca²⁺浓度；
不影响心脏舒张功能；
不激活交感神经系统；
不增加心肌耗氧量。
➤左西孟旦可激活ATP敏感性K⁺通道，扩张血管、保护心肌：
左西孟旦可激活ATP敏感性K⁺通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉循环阻力，增加冠脉血流量。
左西孟旦开放线粒体膜ATP敏感性K⁺保护心肌。
IV类：通过以上多种机制发挥作用：研发中的正性肌力药物
1.Mydicar
SERCA2a泵激动剂Mydicar是一种基因靶向替代疗法，可利用心导管将该基因传送到冠状动脉，恢复过低的SERCA2a酶水平，有效基因表达时间可达3.7年。
2.Omecamtiv mecarbil
Omecamtiv mecarbil是一种直接心肌肌球蛋白激动剂，可以增加心肌收缩力而不影响心肌细胞钙稳态，不增加心肌耗氧量以及dP/dt max，并且可增加收缩期射血时间。
ATOMIC-AHF研究中，与安慰剂组相比，高血药浓度队列患者呼吸困难症状显著改善，同时Omecamtiv mecarbil的安全性和耐受性良好。
GALACTIC-HF试验显示，①严重心衰患者可在Omecamtiv mecarbil治疗中获益；②终点事件与基线LVEF相关，LVEF越低，患者获益越大；③基线收缩压＜100 mmHg者可在Omecamtiv mecarbil治疗中获益；④基线房颤患者的获益较小。
3.Istaroxime
Istaroxime即可通过抑制钠-钾-ATP酶增加细胞内游离钙离子浓度来增加心肌收缩力，同时也可激动肌浆网钙泵，加速舒张细胞内游离钙离子清除，发挥正性舒张作用。
HORIZON-HF研究提示，对于急性失代偿性心衰患者，大剂量Istaroxime可改善血流动力学和左室舒张功能，而较小剂量只能轻度改善血流动力学指标。
除此之外，Nitroxy Ⅰ（HNO 供体）也正在研究中，其或同时具有正性肌力、扩血管、抗炎及抗细胞增殖的作用。
正性肌力药物临床应用注意事项
➤应用前评估肾功能，纠正缺氧及酸中毒、维持内环境稳定及电解质平衡，血钾
水平最好在4.0-5.0mmol/L之间；
➤低血压者先处理可纠正的因素，在血流动力学检测下可与其他血管活性药物联
合使用；
➤用药期间应持续进行血压及心电监护，及时调整剂量或停用；
➤治疗宜个体化，药物剂量、用药速度及使用时长应根据临床表现及时调整。
正性肌力药物分类
➤正性肌力药物均未能改善心衰的预后，不建议长期应用；
➤正性肌力药物适用于低血压和/或组织器官低灌注的急性心衰患者；
➤合理应用正性肌力药物，避免不良反应发生。
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