【Cell子刊】邵志敏团队再突破！瞄准细胞“铁死亡”，攻坚最凶险乳腺癌顽固堡垒!|肿瘤|亚型

【Cell子刊】邵志敏团队再突破！瞄准细胞“铁死亡”，攻坚最凶险乳腺癌顽固堡垒!

2022-10-18 18:12:56　来源: 转化医学网

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作者：Jevin

导读：铁死亡是一种铁离子依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型程序性细胞死亡形式。程序性细胞死亡方式也意味着它可以被调控。从发生机制上讲铁死亡主要是在二价铁离子或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质体过氧化，从而诱导细胞死亡。“铁死亡”是近年新发现的一种细胞死亡形式，在肿瘤生物学研究和临床治疗中被广泛关注。

2022年10月17日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏/江一舟课题组在《Cell Metabolism》上发表了研究论文，揭示了三阴性乳腺癌的铁死亡异质性，明确了铁死亡敏感的三阴性乳腺癌分子亚型并就该亚型的治疗策略进行了探索。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00411-9

“复旦分型”仍需完善

三阴性乳腺癌是乳腺癌大家族中的一员，相较其他亚型，异质性高、预后差、复发转移风险高，因而成为乳腺癌研究中亟需攻克的顽固“堡垒”。2019年起，邵志敏、江一舟教授团队针对三阴性乳腺癌开展了系列攻关，从“复旦分型”的提出，到FUTURE系列精准治疗临床试验的开展，团队成功将多线治疗无效的晚期三阴性乳腺癌患者的客观缓解率从10%提高到29%，改善了三阴性乳腺癌患者的预后。

然而，“复旦分型”仍需完善。部分三阴性乳腺癌，如LAR分子亚型，对现有的精准治疗策略不太敏感，仍是三阴性乳腺癌中的一个治疗难题。为此，邵志敏、江一舟教授团队从蛋白、代谢、免疫、微生物等多个角度不断深化“复旦分型”，探寻新的治疗靶点，以期待突破部分三阴性乳腺癌亚型的治疗瓶颈。

多组学数据揭示癌细胞“铁死亡”特征

研究人员首先使用转录组数据（n=360）进行了分析，并展示TNBC“复旦分型”中各亚型的铁死亡特征。LAR亚型中诱导过氧化脂质形成等正调控铁死亡的通路富集评分均较高，主要包括脂肪酸代谢通路、ROS代谢通路，脂肪酸过氧化酶（LOXs）相关通路。同时，负调控铁死亡的代谢通路也在LAR亚型中显著上调。MES亚型具有较高的铁代谢水平，BLIS亚型与IM亚型较LAR亚型铁死亡通路的活跃程度显著下调。

此外，研究人员还利用TNBC代谢组数据（n=330）分析了铁死亡相关脂质在TNBC各亚型中的丰度，发现氧化型磷脂酰乙醇胺（OxPE）在LAR亚型更高。最后，邵志敏研究团队在细胞水平及TNBC肿瘤样本层面对多组学分析中的发现进行了实验验证。多组学分析和实验均证实LAR亚型是TNBC中铁死亡活跃性最高的亚型。

GPX4抑制剂联合免疫治疗或成治疗新靶点

邵志敏团队进一步利用小鼠模型、类器官模型和回顾性临床试验数据，探索靶向“铁死亡”在LAR亚型中的临床价值。结果发现，GPX4抑制剂不仅可通过促进“铁死亡”抑制肿瘤，还可重塑肿瘤免疫微环境。GPX4抑制剂与免疫治疗联用，可以进一步激活肿瘤微环境中的T细胞，双药治疗的疗效显著高于单药治疗。因此，GPX4抑制剂与免疫检查点抑制剂协同应用可能是LAR亚型乳腺癌的潜在治疗策略。

此外，本研究是TNBC“复旦分型”研究体系的进一步拓展，针对“复旦分型”目前临床治疗的难点——LAR亚型，提出了潜在的精准治疗新策略，未来结合药物研发，将有望给LAR型TNBC患者带来新希望。

参考资料：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00411-9

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。