LRRC15+成纤维细胞与肿瘤免疫

撰文 | 十一月

最近对于小鼠和人类癌症的单细胞研究发现肿瘤中存在一种高度富集LRRC15成纤维细胞细胞群【1-3】。但是LRRC15+成纤维细胞细胞群基础上的分子信号途径以及对肿瘤免疫的直接影响尚不清楚。

近日，美国基因泰克的Shannon J. Turley研究组与Sören Müller研究组合作在Nature上发表了文章LRRC15+ myofibroblasts dictate the stromal setpoint to suppress tumour immunity，发现TGFβ受体信号通路对于LRRC15+成纤维细胞细胞群促进癌症进展非常关键，通过减少LRRC15+成纤维细胞细胞群的治疗方法的开发可能会提高患者的生存以及对免疫治疗的反应。

癌症相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts，CAF）在肿瘤微环境（Tumour microenvironment，TME）形成以及对癌症免疫治疗的反应中起着关键作用。先前对于免疫检验点封锁治疗患者的基因表达证据的研究表明癌症相关成纤维细胞的丰富程度与免疫治疗反应缺乏之间存在一定的相关性，因此靶向癌症相关成纤维细胞的治疗药物的可能会缓解癌症的耐药性。先前的研究表明，LRRC15+成纤维细胞细胞群中存在大量的细胞外基质以及免疫抑制相关的基因【1】。

为了研究肿瘤进展过程中LRRC15+成纤维细胞细胞群在肿瘤进展中的作用，作者们构建了标记成纤维细胞细胞外基质蛋白DPT（Dermatopontin）的小鼠品系，并与TGFβ受体信号通路敲除小鼠进行杂交，构建在成纤维细胞中条件性、诱导性敲除的小鼠品系。另一方面，作者们在该小鼠品系中植入了胰腺导管腺癌肿瘤。作者们发现DPT标记泛成纤维细胞分化成为癌症相关LRRC15+成纤维细胞依赖于TGFβ信号通路相关。

通过对肿瘤中LRRC15+成纤维细胞基因表达分析，作者们发现这些细胞中表达癌症相关成纤维细胞标记物基因COL10A1、COL11A1、MMP11以及LRRC15。另外，作者们发现高表达LRRC15的成纤维细胞中表现出TGFβ受体信号通路高度激活。

随后作者们想知道LRRC15+成纤维细胞对于肿瘤生长的作用。为此，作者们使用白喉毒素受体（Diphtheria toxin receptor）表达框对LRRC15表达癌症相关成纤维细胞进行消融。作者们发现LRRC15表达癌症相关成纤维细胞消融后肿瘤的生长受到显著的抑制。

那么LRRC15+成纤维细胞促进肿瘤生长的具体机制是什么呢？最近有研究表明LRRC15+成纤维细胞存在的肿瘤临床治疗抗PDL1的治疗会缺乏免疫响应【1】。所以作者们想知道LRRC15+成纤维细胞消融促进肿瘤的控制是否会通过CD8+ T细胞。作者们发现特异性消融CD8+ T细胞会逆转LRRC15+成纤维细胞消除后对于肿瘤生长的抑制效果。因此，LRRC15+成纤维细胞会损害CD8+ T细胞的功能。

进一步地，作者们想知道在癌症模型中LRRC15+癌症相关成纤维细胞消融后是否会提高抗PDL1的反应。因此，作者们对小鼠植入皮下肿瘤并给予抗PDL1或同型对照抗体，并评估肿瘤生长。LRRC15+成纤维细胞充足存在的小鼠对抗PDL1治疗表现出一定的敏感性，但在LRRC15+成纤维细胞缺失小鼠中，抗PDL1治疗的反应性显著增强。

总的来说，作者们工作发现LRRC15+肿瘤相关成纤维细胞的形成依赖于TGFβ受体信号通路，且该细胞群体参与到肿瘤进展过程中。消除LRRC15+的肿瘤相关成纤维细胞可以削弱肿瘤的生长，因此可以作为新的治疗手段进行开发从而提高肿瘤对免疫治疗的反应。

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05272-1

制版人：十一

参考文献

1. Dominguez, C. X. et al. Single-cell RNA sequencing reveals stromal evolution into LRRC15+ myofibroblasts as a determinant of patient response to cancer immunotherapy.Cancer Discov.10, 232–253 (2020).

2. Kieffer, Y. et al. Single-cell analysis reveals fibroblast clusters linked to immunotherapy resistance in cancer.Cancer Discov.10, 1330–1351 (2020).

3. Bartoschek, M. et al. Spatially and functionally distinct subclasses of breast cancerassociated fibroblasts revealed by single cell RNA sequencing.Nat. Commun. 9, 5150 (2018)

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