致癌代谢物通过抑制CD8+T细胞糖酵解阻断抗肿瘤免疫反应

责编 | 胡小话、酶美

编码关键代谢酶的基因突变的发现揭示了代谢改变与疾病之间的直接联系。三羧酸循环中富马酸水合酶、琥珀酸脱氢酶和异柠檬酸脱氢酶突变的发现表明一些线粒体代谢物的积累会直接驱动肿瘤的发生和发展，这类代谢物通常也被称为致癌代谢物（oncometabolites）。致癌代谢物除具有细胞内的功能外，还会作用于肿瘤微环境，影响细胞间相互交流。人异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenaseIDH）的功能获得性突变导致D-2-羟基戊二酸（D-2-hydroxyglutarateD-2HG）的产生。尽管D-2HG在肿瘤细胞内的作用已经研究得较为清楚，但是在肿瘤微环境中的作用还未知。

来自哈佛大学的Marcia C. Haigis团队在Science上发表题为Oncometabolite D-2HG alters T cell metabolism to impair CD8+ T cell function的文章。该文章发现致癌代谢物D-2HG可以抑制CD8+T细胞糖酵解，破坏CD8+T细胞抗肿瘤作用。研究发现了D-2HG的新机制，通过抑制乳酸脱氢酶LDH，改变了CD8+T细胞的NAD/NADH稳态平衡，ROS的大量产生阻碍了细胞杀伤功能的实施，是肿瘤免疫抑制。

作者首先评估了D-2HG和其异构体L-2HG对于CD8+T细胞功能的影响。作者通过共培养6天，测试二者不同浓度对于细胞活性的影响，挑选出了一个合适的对细胞无害的浓度。而对比发现，尽管D-2HG和L-2HG具有同样的细胞内浓度，D-2HG可以显著抑制T细胞的增殖，并且这种抑制作用是可逆的。CD8+T细胞溶酶体膜与细胞质膜融合，通过胞吐作用释放细胞毒性蛋白，释放颗粒酶，从而杀死靶细胞。作者发现D-2HG可以降低T细胞内颗粒酶的水平，同时D-2HG对溶酶体膜蛋白LAMP-1，LAMP-2胞内水平无影响。进一步分析作者发现D-2HG可以快速抑制CD8+T细胞释放细胞毒性蛋白，而且IFNg的产生和分泌也受到抑制。通过细胞杀伤实验作者也证实D-2HG可以快速破坏CD8+T细胞的肿瘤杀伤能力，并且是可逆的。

鉴于这种快速以及可逆的特性，作者认为D-2HG的作用原理不依赖于它作为表观遗传调控功能。在快速处理CD8+T细胞时，D-2HG并不能诱导T细胞发生表观遗传重编程。于是作者开始检测D-2HG是否能够影响T细胞代谢。实验发现D-2HG能够抑制CD8+T细胞糖酵解，而L-2HG没有这一功能；并且D-2HG抑制CD8+T细胞糖酵解不依赖于HIF-1a途径。

进一步研究发现D-2HG可以抑制CD8+T细胞中乳酸脱氢酶LDH的活性，导致糖酵解通量和NAD(H)平衡被打破。D-2HG使线粒体膜超极化，并以急性和可逆的方式增加线粒体呼吸，使线粒体呼吸最大化。D-2HG增加了细胞对线粒体复合物I活性的依赖，导致ROS产生增加，抑制CD8+T细胞抗肿瘤功能。单独抑制LDH能够重现D-2HG对于CD8+T细胞增殖、活化以及细胞毒性抑制的表型。最后作者检测了IDH突变的人肿瘤中CD8+T细胞的变化，发现其特征与D-2HG处理的小鼠CD8+T细胞特征类似。

来自剑桥大学的James A. Nathan为本文章写了一篇题为Metabolite-driven antitumor immunity的观点性文章。James A. Nathan认为该文章强调了肿瘤微环境中代谢物对于免疫细胞的重要影响。但是如何将快速代谢重编程与表观遗传变化以及免疫细胞功能改变联系起来还有待探究。

此外，肿瘤微环境中氧气可用性如何与代谢物重编程相联系，以及肿瘤微环境中其他多种代谢物与细胞之间复杂的相互作用还需要更多的研究。随着肿瘤微环境中代谢物检测的技术难题开始逐步得到解决，我们对于肿瘤细胞如何以细胞非自主的方式促进免疫逃逸的理解也将不断深入。

http://doi.org/10.1126/science.abj5104

制版人：十一

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