【Nature】再次刷新线粒体DNA遗传认知！剑桥团队基于超6万人的全基因组序列分析

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　　作者：Jevin

　　导读：基因从细胞质细胞器到细胞核的转移支撑了线粒体起源的内共生理论，高阶生物的线粒体基因组逐渐变小，反映了线粒体基因在进化过程中向核基因组的易位，促进了胞质转化机制对器官蛋白的协调合成，这个过程在整个非编码空间中留下了非表达的线粒体DNA（mtDNA）片段，许多NUMT在物种之间共享，反映了它们的古老起源。

　　为了确认这些线粒体DNA片段的来源，剑桥大学Patrick Chinnery教授带领的研究团队分析了66083人的全基因组序列。这些参与者来自英格兰罕见病项目，其中包括12000多名癌症患者。这一结果近期发表于《Nature》上。

　　https://www.nature.com/articles/s41586-022-05288-7#Sec9

　　线粒体DNA遗传奥秘

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　　DNA分布于细胞内的两个位置：绝大部分位于细胞核，剩下的少部分位于线粒体。

　　先前，科学家普遍认同的是“母系遗传”，即只有来自母亲的线粒体DNA才能通过卵子遗传给后代。

　　然而，2018年，多家机构联合组合的一支团队，在检查一名疑似患有线粒体疾病的男孩时，通过高分辨率DNA测序发现，男孩及其姐妹、母亲的线粒体DNA有极大的异质性。

　　此后，英国剑桥大学的一支研究团队扩大了寻找范围，对记录在册的10000个家庭的全基因组测序数据进行了分析，查看其中是否也有后代获得了遗传自双亲的线粒体DNA。然而通过分析核全基因组序列，他们在一些孩子的细胞核DNA中发现了“插入“的线粒体DNA片段，即所谓的“核线粒体DNA片段”（NUMT），而这些插入片段并不存在于其父母的核DNA中。

　　这一发现使科学家对于线粒体DNA的遗传方式再次提出了质疑，或许那些看似来自双亲的线粒体DNA片段，其实是一些移动了位置的插入片段。

　　人类种系数字图谱与特异性肿瘤计数图谱

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　　最初，该团队研究了英格兰罕见病项目的67，875名参与者的68，348个基因组。在所有质量控制步骤之后，他们研究了25，436名男性和28，138名0至99岁的女性，包括8，201名三人组，其报告的相关性与基因组预测一致。使用经过验证的短读 NUMT 检测管道，他们根据在53，535个个体（>99.9%）中检测到的至少两个不一致读取对，包括3，829个不同的NUMT，确定了335，891个不存在于参考序列中的NUMT。将 NUMT 检测的严格性提高到至少 5 个不一致读取对，将产量提高到 254，195 个 NUMT，这些 NUMT 不存在于参考序列中。

　　接下来，他们研究了英格兰癌症项目的26，488个癌症WGS。在QC步骤之后，他们分析了来自代表21种癌症类型种系的肿瘤和健康组织的12，509个配对WGS。总体而言，肿瘤在参考序列中不存在的NUMT平均数高于相应的正常组织。

　　纳米粒子线序列的分子演化

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　　为了了解mtDNA序列在插入核基因组后的分子进化，研究人员确定了931个不同NUMT的完整核苷酸序列，其中包含144，805 bp，其中NUMT的完全局部组装可以通过短读测序实现。最后，他们估计了429次NUMT插入的年龄。大多数（超过90%）小于10万年，正如预期的那样，较老的NUMT在人群中更常见，特别是在非洲基因组中，并且比较年轻的NUMT更有可能携带NUMT特异性突变。这些发现共同表明，NUMT在整个人类进化过程中不断插入和进化。

　　研究团队指出，线粒体DNA实际上正在持续向细胞核转移，平均每4000个新生儿中就有一个将线粒体的DNA片段插入自己的细胞核DNA中。而这些携带了插入片段的个体，就有机会把他们的NUMT传给自己的后代。据估计，人群中超过99%个体，具有至少一种NUMT，即每8个人中有1人携带罕见的NUMT。

　　研究人员还注意到，插入核DNA的线粒体DNA片段，有时会导致罕见的疾病，包括一些罕见的遗传性癌症。研究小组观察了从12500个肿瘤样本中提取的序列，发现来自线粒体的DNA在癌细胞的DNA中更为常见。鉴于核基因组始终处于不断损伤和修补的过程，研究人员猜测，这些来自线粒体的插入片段试图修补细胞核DNA出现的损伤。有时会起作用，但偶尔也会适得其反，触发癌症。

　　参考资料：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-022-05288-7#Sec9

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。