诺奖解读丨古DNA破解人类从何而来，一项“几乎不可能的任务”

·斯万特·帕博获奖非常非常出乎我们意料，因为这跟诺贝尔奖的传统非常不一样。
·和欧亚大陆和美洲人群一样，中国人群也含有少量尼安德特人遗传片段，但它是在本地杂交的结果，还是在6万年左右现代人最后一次走出非洲后与尼安德特人杂交的结果，目前还并不清楚。
10月3日，2022年诺贝尔生理学或医学奖授予瑞典科学家斯万特·帕博（Svante Pääbo），以表彰他对已灭绝人种的基因组和人类进化的发现（详见澎湃科技报道）。澎湃科技连线多位中国科学家，解读帕博的学术成果，以及对科学界的影响和启发。

斯万特·帕博（Svante Pääbo）。图源：诺贝尔奖委员会官网

澎湃科技：大家都觉得斯万特·帕博获奖属于“爆冷”，你是否感到意外？
李辉（复旦大学人类遗传学与人类学系教授）：斯万特·帕博是我们行业里的国际领军人物，我很多学生都曾经在他的团队里工作过。他的获奖理由跟以往的获奖者是不一样的，以往诺贝尔生理学或医学获奖者的研究是很技术性的，能够解决一个应用问题，比如找到青蒿素，解决了疟疾流行的问题，治疗疟疾。而今年的获奖者获奖理由是“表彰他关于已灭绝古人类基因组和人类进化的发现”，这是一个很基础的科学问题，即古人类是什么。在人类进化领域，以这个理由拿到诺贝尔奖，是十分罕见的。
他的研究解决了古人类基因组的测序问题，通过测序方法的改进，把原来检测不出来的、非常少的、残留的DNA检测出来了，这是绝对漂亮的工作，而且对人类关于进化的认知是至关重要的，但是这方面的获奖非常非常出乎我们意料，因为这跟诺贝尔奖的传统非常不一样。
倪喜军（中国科学院古脊椎动物与古人类研究所研究员）：坦率讲我是觉得有一点意外的，当然也算是一个惊喜了。通常来讲，因为这样的工作在诺奖里面获奖的并不多。我之前读过他的自传，当时有想过他会不会得诺贝尔奖，但我想的主要还是技术上的突破，而这次获奖理由说到对古人类学的重大影响，对我们做古人类学研究的人来说，也是很值得高兴的一件事情。
胡益洲（瑞典卡罗琳斯卡医学院研究员）：诺贝尔医学奖由医学诺奖评审委员会评估推荐，最终由医学诺奖选举团选举产生。评审委员会和选举团所有成员都是由瑞典卡罗琳斯卡医学院的教授组成。其中选举团由卡罗琳斯卡医学院50 位教授组成，每年开会5次，讨论诺贝尔奖候选者提名、医学诺奖评审委员会的人员组成和评审报告，并在10月的第一个星期一投票决定诺奖得主。
选举团成员职位为长期，只有当一个席位出现空缺时，才会由选举团重新推选新成员。自今年起，专注于测序技术开发和大数据算法的系统医学教授正式进入医学诺奖评审委员会，也为相关领域的候选者的评审提供了更多的专业建议和参考。
今年的医学诺奖并没有落在传统的神经、免疫等热门领域，而是专注到基因组测序与古人类研究上。核心发现在于，从基因组上破译从古人类到现代人类的生命传承。

DNA位于细胞内的两个不同区域。核DNA包含大部分遗传信息，而小得多的线粒体基因组则以数千个拷贝存在。死亡后，DNA会随着时间推移而退化，最终只剩下少量。它还会被来自例如细菌和现代人类的DNA污染。图源：诺贝尔奖委员会官网

澎湃科技：你怎么评价斯万特·帕博的突破性贡献？
王传超（厦门大学社会与人类学院人类学与民族学系教授）：帕博自上个世纪 80 年代开始古 DNA 研究以来，一直在为探索古DNA实验技术和建立古DNA研究标准而努力，将冷门做成了热门，为生物学其他学科也打下了基础，为研究人何以为人提供了可能。特别是他用古DNA解析已灭绝的尼安德特人和丹尼索瓦人基因组，为研究人类进化提供了参考，回答我们人类为什么能够成为人类、特殊之处在哪里。
胡益洲：目前帕博团队的技术已经可以检测最早至43万年前的古人类DNA，完成了原先看来几乎不可能的任务；他发现了新的古人类种群，这里有一定天时地利的因素，古人类骨头的DNA基本完好地保留了下来，并且刚好是以往未知的人类种群；他建立了一个全新的科学学科——古基因组学，建立了目前最完整的古人类基因组数据库，为后续研究奠定了极其重要的基础。
李辉：我们一直有终极三连问的困扰：我们是谁，我们从哪里来，我们往哪里去？帕博的工作实际上解决了我们过去搞不清楚的“人从哪里来”的问题。“我们是谁”关系到我们跟谁最接近，所以就要去寻找我们的兄弟姐妹到底在哪里，什么时候灭绝的，跟我们什么时候分道扬镳的，过去我们只能猜，比如挖到了一个化石，看他们和我们长得像不像，但和有没有关系之间实际上是有出入的。如果把基因组做出来了，那么彼此之间有没有关系就很清楚了。
倪喜军：从化石里成熟地提取出基因，建立基因组，是一个巨大的突破。能够在化石里边开展基因测序工作，实际上就是把现代基因组学工作拓展了一个维度，对于古人类学研究也是拓展了一个维度。尽管古DNA研究能够覆盖的时间还非常短，大概到40万年前，但仍然增进了许多新的认识。
他的工作首先确证了人类演化过程中存在不同的物种，比如尼安德特人和丹尼索瓦人是独立的物种；其次，在基因和遗传学水平上，发现不同物种之间存在杂交现象；第三，尼安德特人的灭绝也提示我们，人类物种也是自然的一部分，有生有灭，演化规律和其他生物一样。

帕博的发现提供了有关智人从非洲迁移到世界其他地方时世界人口分布情况的重要信息。尼安德特人居住在欧亚大陆的西部，丹尼索瓦人则居住在东部。当智人遍布整个大陆时，人种的结合就发生了，留下了“印”在我们DNA中的痕迹。图源：诺贝尔奖委员会官网

澎湃科技：具体来说，帕博有哪些标志性的工作成果？
王传超：2010 年，帕博领导的研究组对已灭绝的尼安德特人（Neanderthal）全基因组测序分析，发现非洲现代人中没有任何尼安德特人的遗传成分，但是在非洲之外的现代人群中都有1%~4%的尼安德特人混血。其后，4万年前生活在北亚的丹尼索瓦人（Denisovan）的全基因组也被成功解析，人类起源模型被修正为了“晚近非洲起源附带杂交”。
胡益洲：帕博团队早在1990年对4万年前的古人类骨头中一小部分DNA 进行了测序，并且在2010年初步的完成了对尼安德特人基因组测序。此外，帕博团队于2008年在西伯利亚南部的一块古人类手指骨头中提取了完整的DNA并进行了测序，发现了一种与现代智人、尼安德特人都不相同的人类种群。深入研究发现，东南亚和太平洋西南地区的人群携带有高达6%的丹尼索瓦人DNA。
澎湃科技：尼安德特人和丹尼索瓦人留给现代人类的基因，对今天的我们有怎样的启示？
胡益洲：尼安德特人是现代人类的近亲，但早已灭绝。他们和现代人类的祖先在同一片亚欧大陆上共存了数万年。帕博的基因组测序和重构，显示了现代人类与尼安德特人的基因融合。这种远古时期的基因融合对我们现代人类具有重要生理意义，比如这些基因可以影响我们的免疫系统对感染的反应。
帕博团队已经完成了对已灭绝人类种群的额外的基因组序列分析，分析表明：远古时期，尼安德特人居住在欧亚大陆的西部，而丹尼索瓦人居住在东部。当现代人类的祖先智人开始迁移并遍布整个欧亚大陆时，各种人类种群间的杂交自然而然的发生，并且在现代人的DNA中留下了痕迹，这些古人类的DNA痕迹甚至在延续着古人类的生理功能，守护着我们现代人的健康和生命。这些发现建立了一种被科学界广泛利用的独特资源，方便我们更好地了解人类进化和迁移。
倪喜军：尼安德特人遗传残留在现代人类中的基因，大多和有害突变相关联，这也反映了种间杂交的特点。但也有一些有益的基因，比如丹尼索瓦人的少量DNA可能使得现代人类适应高海拔的生活。
李辉：基于对过去的回溯，我们就能知道，人类以什么样的速度在进化，实际上这对我们认识未来也起到非常关键的作用。人类不可能停止进化的脚步，只是在以很缓慢的、我们感觉不到的速度在发生变化，那么我们未来会怎么样，不同的环境对我们人类的身体、基因会产生什么样的影响？比如说疫情对我们的基因会产生怎么样影响？人类在全球范围内的流动对我们的未来会产生什么影响？这些问题都要基于我们对过去的进化的认知，才有可能做出相对正确，或者更加正确的判断。

（左图）帕博从已灭绝的人类骨骼标本中提取 DNA。他首先从德国的尼安德特人那里获得了一块骨头碎片，该地点以尼安德特人的名字命名。后来，他使用了来自西伯利亚南部丹尼索瓦洞穴的一根指骨，丹尼索瓦人就是在这个地方命名的。（右图）系统发育树显示智人与已灭绝的人类之间的进化和关系，还说明了帕博发现的基因流。图源：诺贝尔奖委员会官网

澎湃科技：在古DNA研究方面，帕博克服了怎样的难点？
王传超：古DNA是指古代生物遗体或遗迹中残存的DNA片段，包括古代人类DNA、古代动植物和微生物DNA等。对古人进行DNA的研究往往受限于DNA降解严重，微生物DNA含量高和现代人群DNA污染等因素的影响，能否从古代人类遗骸中成功获取内源性古DNA并进行深入研究分析，一直是古DNA研究领域面临的实际困难和挑战。
李辉：化石，或者我们应该叫亚化石，因为它没有完全变成矿物，只是部分变成矿物，里面还有有机物，随着时间的推移，里面的DNA不断地降解，当我们拿到一块1万年、2万年、3万年的骨头的时候，按照传统的检测手段，根本找不到其中的DNA，必须要有特别的检测手段。帕博的方法是用探针把古代人种的基因组从矿物、土壤、细菌的基因组等乱七八糟的杂质里抓取出来，就像扔一个钩子进去，钩子自动把它吸住，勾出来，就是这么一个事儿。
我们以前没办法，就是像翻垃圾堆一样拼命翻，要看运气的，困难程度就像在整个上海生产的垃圾堆里找戒指。像我以前读博的时候，就从良渚文化的古人里面一个一个地去检测，花了好几年才完成几个位点的检测。用他现在的方法的话，很多事情一两天就做完了，而且是整个全基因，不像我们当时，挖掘出来的只是一个基因片段。

帕博的开创性工作为解释是什么让我们成为独特的人类提供了基础。图源：诺贝尔奖委员会官网

澎湃科技：中国境内有尼安德特人的发现吗？
倪喜军：目前中国境内还没有发现大家认可的尼安德特人。马坝人和许昌人有一些尼安德特人特征，但很遗憾这两个化石都没有提取到古DNA数据。和欧亚大陆和美洲人群一样，中国人群也含有少量尼安德特人遗传片段，但它是在本地杂交的结果，还是在6万年左右现代人最后一次走出非洲后与尼安德特人杂交的结果，目前还并不清楚。
澎湃科技：中国的古人类学研究未来还有哪些发展？
王传超：随着分子克隆、PCR、二代测序技术、引物延伸捕获和液相杂交捕获等扩增和测序技术的不断涌现，古DNA研究已逐渐成为一个用途广泛、极有发展前景的领域。通过古DNA研究，结合考古学、历史学、语言学和古生物学等，能够分析古代生物的谱系、分子演化理论、人类的起源和迁徙、疾病和健康状况、食物来源和种类、动植物的家养和驯化过程等。
倪喜军：古DNA技术在世界各地得到广泛应用，在我国也有很多实验室进行古DNA研究，比如中科院付巧妹团队、厦门大学王传超团队、复旦大学文少卿团队等，他们都在不断产出新的研究数据。应用到国内考古研究，认识不同历史时期人群的扩散和交流的路线和途径，产生很多有益的成果，包括把形态学和基因组水平的演化结合，研究潜在的医学应用。
我们团队正在对新发现的龙人头骨做进一步分析，扩大原有的数据矩阵，计划将现有已发表的DNA数据，与化石年代学和形态学的数据结合，进行综合分析，建立更完善的系统，以研究人类演化过程中存在多少支系，其中有多少灭绝了，它们各自又是如何扩散的。
澎湃科技：帕博的研究生涯对中国科学界有哪些启示？
倪喜军：帕博从起步至今二十几年的工作，可以说是非常典型地由兴趣驱动，而不是因为直接看到技术转化应用的可能。帕博最初在阿伦·威尔逊（Allan Wilson）的实验室里做研究，他也是古DNA领域的先驱，最开始也是没有什么大的影响的。很多技术的发展和发现，都是在前期看上去没什么用处的工作的基础上出来的。
德国马普所能够为帕博建立实验室，提供了非常好的支持，这也是他成功的关键之一。他还说动了很多古人类学家提供材料，去做“破坏性”的工作，钻洞提取样品。
我真的希望年轻人能够有足够的这样的运气，获得稳定的支持做他喜欢做的事情，而不必去担心很多其他事情。中国不缺优秀的科学家，优秀科学家需要生长的土壤，少一点行政干预，不要那么急功近利地追问产出。这对科研管理者是一个启发。

2022年诺贝尔生理学或医学奖得主、瑞典科学家斯万特·帕博（Svante Pääbo），演化遗传学家，古遗传学领域的开创者之一，德国莱比锡马克斯·普朗克科学促进协会（马普所）演化人类学研究所所长。