凝聚中国匠心，提高“治愈”可能！赛帕利单抗结构优化带动疗效和安全性升级

从2013年Science杂志将免疫治疗列为十大科学突破之首，再到2018年诺贝尔医学奖或生理学奖的颁发，肿瘤免疫治疗一路高歌猛进、迅速发展，目前已经成为继手术治疗、放疗和化疗之后的第四大肿瘤疗法。

近年来，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤领域取得前所未有的成绩，俨然成为肿瘤治疗发展的主流方向。作为全球首款使用国际先进的大鼠平台（OmniRat®）自主研发的全人源抗PD-1单克隆抗体，赛帕利单抗凝聚了中国匠心，丰富了中国肿瘤免疫治疗的选择。医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授、誉衡生物研发副总裁闫少羽博士，介绍肿瘤免疫治疗的发展历程，并分享最新的研究进展，以飨读者。

疗效持久，肿瘤免疫疗法备受关注

目前肿瘤已经成为世界第二大死因，《2020年全球癌症报告》显示，癌症新发和死亡率在全球均呈持续上升之势，加之诊疗技术的不断发展，使得肿瘤免疫治疗越来越受到人们的重视。

放眼世界的历史长河，早在20世纪50年代，人们就掀起了肿瘤免疫学研究的热潮。2013年，Science杂志将肿瘤免疫治疗列为十大科学突破之首，让免疫疗法再次成为全球研发的热点。2014年，纳武利尤单抗获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，全球首个PD-1抗体就此问世。2018年，伴随诺贝尔医学奖或生理学奖的颁发，基于免疫检查点抑制剂的概念正式诞生，为肿瘤免疫治疗注入了一剂“强心针”。

近几年，国内多个免疫检查点抑制剂相继获批，使曾经遥不可及的肿瘤免疫疗法成为了现实。马军教授表示，免疫检查点抑制剂无疑是肿瘤免疫治疗领域中最重要的成就之一，与传统疗法相比，免疫疗法的重要优势在于疗效的持久性。吴小华教授称，如今PD-1单抗在国内的可及性很高，诸多探索显示了其在肿瘤治疗中的巨大潜力，希望更多患者能从安全有效的优选治疗中获益。

“誉”众不同，赛帕利单抗“妥”颖而出

转基因小鼠平台是生产人类抗体的重要来源，但由于转基因小鼠B细胞膜上表达的人免疫球蛋白（Ig）的C区与小鼠细胞信号传导机制之间的不匹配导致小鼠平台生产的人抗效用不佳、并且表达抗体的浆细胞数量较少。闫少羽博士称，未被满足的临床需求推动了更高效的、以人源化抗体为目标的单克隆抗体技术的发展。为此，英国科学家Bruggeman博士等牵头研发了大鼠平台（OmniRat®），该平台生产的全人源化抗体具有以下潜在优点：(1)促进B细胞分化效率更高；(2)全人源化抗体成熟度高，表达水平更接近正常水平；(3)抗体多样性更高；(4)亲和力更强。

赛帕利单抗是全球首个使用国际先进的大鼠平台（OmniRat®）开发的自然优选全人源抗PD-1抗体，由中国国家药监局（NMPA）、美国FDA及欧洲药物管理局（EMA）三地认证的药明生物生产，能最大限度降低免疫源性。赛帕利单抗与PD-1的结合位点与PD-L1/PD-1的结合区域基本相同，有望全方位阻断PD-1与PD-L1结合。并且，赛帕利单抗还克服了IgG4不稳定性引起的疗效和毒性的不可预测性。从理论上来讲，赛帕利单抗的靶域定向结合和良好的结合力优于其它依赖空间位来阻断PD1与PDL1结合的抗体，也会减少药物脱靶的潜在副反应和安全性问题，目前开展的临床试验也验证了其卓越的疗效和安全性。

ORR 91.67%！赛帕利单抗为R/R cHL患者带来更多生存希望

赛帕利单抗的首个适应症为二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL），已于2021年8月25日获得NMPA批准上市。在其获批的关键性II期临床研究中，经研究者评估治疗R/R cHL客观缓解率（ORR）高达92.86%，经IRC评估的ORR高达91.67%，高于历史对照的40%的有效率。虽然大多数92.9%都观察到治疗相关不良反应，但是大多轻微，II-IV级治疗相关不良反应仅占22%，安全性可控。闫少羽博士表示，正是由于独特的药物结构与研发工艺，才使得赛帕利单抗在R/R cHL中开展的II期临床研究中表现出突出的疗效以及优秀的安全性。

目前赛帕利单抗已获得《2022年CSCO淋巴瘤指南》及《2022年CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》双指南I级推荐，因其高效低毒的特性，赛帕利单抗有望改善R/R cHL患者的长期生存。马军教授指出，免疫检查点抑制剂联合化疗或免疫靶向治疗是目前血液肿瘤领域的热门探索方向，既往研究提示，免疫检查点抑制剂在弥漫性大B细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征等多个瘤种中具有良好的应用前景，期待赛帕利单抗能为更多恶性血液肿瘤患者带来更优的治疗选择。

不负众望！赛帕利单抗单药治疗宫颈癌终点已达

宫颈癌是我国常见的妇科恶性肿瘤之一，早期宫颈癌大多可治愈，然而对于经标准治疗后出现复发或转移的宫颈癌患者，其治疗方案有限，5年生存率仅16.8%。近年来，得益于肿瘤免疫治疗在宫颈癌领域所取得的进展，国际及国内权威指南已经推荐免疫治疗用于晚期/复发性宫颈癌治疗。吴小华教授认为，在保证治疗方案安全性和耐受性的前提下，进一步提高治疗获益是宫颈癌治疗进入免疫时代所面临的重要临床需求。

赛帕利单抗治疗一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移性宫颈癌患者的II期注册临床研究，已达到方案预设主要研究终点，最新数据显示其疗效显著，ORR达到27.8%，不良反应大多仅为1-2级，3级以上发生率较低。在目前已公布的PD-1/PD-L1单抗单药用于二线治疗复发或转移性宫颈癌的非头对头临床研究中，赛帕利单抗的ORR更胜一筹。基于赛帕利单抗在II期宫颈癌的临床研究中取得的优秀结果，NMPA药品审评中心（CDE）将其纳入了突破性治疗品种并且已同意赛帕利单抗治疗复发或转移性宫颈癌的上市申请。作为宫颈癌适应症的主要研究者，吴小华教授称，赛帕利单抗一线治疗宫颈癌的III期研究正在布局，希望能尽早看到积极的试验成果。凭借其高效低毒的优势，赛帕利单抗有望成为宫颈癌患者的治疗优选。

小结

基于独特的结构优势，全球首款大鼠平台（OmniRat®）开发的全人源抗PD-1抗体-赛帕利单抗进一步地改善了恶性肿瘤患者的疾病缓解深度，其免疫单药治疗的疗效在R/R cHL和复发或转移性宫颈癌中得到实力验证，ORR分别高达91.67%和27.8%。

凭借高效低毒的优势，赛帕利单抗单药和联合疗法在肺癌、食管癌、肝癌、子宫内膜癌、肾癌、胰腺癌等瘤种均已布局。鼓励国内肿瘤专家立足于实效，积极开展更多赛帕利单抗相关的临床试验和真实世界免疫再挑战的探索。在多领域专家的创新与合作下，免疫疗法未来将惠及更多中国乃至全球的肿瘤患者，不断提升“治愈”可能。

马军教授

• 主任医师，教授，博士生导师

• 哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

• 亚洲临床肿瘤学会副主任委员

• CSCO抗白血病联盟主席

• 中华医学会血液学分会前任副主任委员

• 中国医师协会血液科医师分会副会长

• 中国医师协会肿瘤分会副会长

• CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席

吴小华教授

• 医学博士，教授，博士生导师

• 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤妇瘤科主任

• 妇科肿瘤多学科综合治疗组首席专家

• 上海市优秀学科带头人，上海市医学领军人才

• 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员

• 中华医学会妇科肿瘤专业委员会常委

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

• 上海市抗癌协会理事、妇科肿瘤专业委员会主任委员

• 曾任国际妇癌学会（IGCS）教育委员会委员

• 亚太地区理事候选人

• 美国妇科肿瘤学会（SGO）国际委员会委员

• 美国西北大学Fernberg 医学院妇产科系兼职教授等

闫少羽博士

• 闫少羽博士现任广州誉衡生物科技有限公司副总裁，负责分管公司的研发、生产和质量工作

• 加入誉衡生物之前，任药明康德肿瘤免疫部高级主任，主要从事肿瘤治疗药物的临床前评价研究管理，作为团队负责人帮助客户完成了10余个新药的IND申报，包括参与了赛帕利的早期候选药物筛选和体内外生物活性评价工作

• 闫少羽博士毕业于沈阳药科大学，并在美国贝勒医学院完成了博士后训练

• 加入药明康德之前，闫少羽博士在美国MD安德森癌症中心作为资深研究员工作8年，主要从事抗肿瘤药物开发和肿瘤基因治疗的研究，作为专利发明人之一参与开发的oncoprex已被FDA授予快速审评资格

• 闫少羽博士出国前曾在国内药企工作7年，在SCI学术期刊上累积发表研究论文20多篇，积累了丰富的产业开发和项目研究经验

排版：游士

执行：小园