程颖教授携ASTRUM-005研究荣登医学顶刊JAMA，SCLC治疗领域再创辉煌

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国际医学顶刊JAMA重磅发表ASTRUM-005研究结果，中国原研药斯鲁利单抗强势开启SCLC PD-1治疗时代。

中国肿瘤学者和创新药物喜迎重大荣誉，2022年9月27日，吉林省肿瘤医院程颖教授牵头的ASTRUM-005研究结果获得国际医学顶级期刊JAMA刊发[1]！根据Clarivate Analytics（科睿唯安）发布的数据显示，JAMA影响因子已达157.335，这意味着此次肺癌领域中国原研药在此登刊不仅是SCLC诊疗领域的一次飞跃式的进展，更是载入中国原研药物研发史的里程碑事件。

图1. ASTRUM-005研究登刊JAMA

迎难而上——PD-1单抗屡次折戟，斯鲁利单抗突破重围

小细胞肺癌（SCLC）是高级别肺神经内分泌肿瘤，约占肺癌的15%左右[2]。与非小细胞肺癌（NSCLC）相比，SCLC恶性程度高，侵袭性强、预后差。由于SCLC发病机制复杂，缺乏有效治疗靶点，数年来的靶向治疗药物研发均以失败告终。山穷水尽之时，免疫治疗成功破解困境，PD-L1单抗药物陆续获得成功，为SCLC带来2个月左右的生存改善，而针对同一作用通路的PD-1单抗免疫治疗中的明星药物帕博利珠单抗、纳武利尤单抗在SCLC免疫治疗却遭遇滑铁卢，暂未获得生存改善。

在PD-1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗纷纷折戟于SCLC一线治疗时，中国学者披荆前行，秉承着对原研药的积极探索精神，终结硕果，创新PD-1单抗斯鲁利单抗横空出世，并成功“拿下”SCLC一线治疗，率先打破PD-1抑制剂在SCLC治疗屡次失败的“魔咒”。2022年ASCO会议上程颖教授代表研究团队首次公布结果[3]时就受到广泛关注，斯鲁利单抗不仅成为首个在SCLC一线治疗取得III期研究阳性结果的PD-1单抗，更令人惊喜的是， ASTRUM-005研究荣登国际顶尖医学期刊JAMA，获得至高的学术荣誉。该国际多中心临床研究ASTRUM-005是程颖教授担任主要研究者，此次中国原研药研究成功登刊说明中国研究者开始得到国际学者的认可，并带领中国原研药立足中国，面向世界。

夯实基础——ASTRUM-005奠定SCLC一线治疗新方案

ASTRUM-005研究[1]是一项国际多中心随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，探索了斯鲁利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。

创新设计——设计严谨，基线特征更符合中国临床实践

自2019年9月12日至2021年4月27日，该研究共纳入6个国家114家研究中心的585例既往未接受过全身治疗的ES-SCLC患者，按2：1随机分配至斯鲁利单抗组（接受4.5mg/kg斯鲁利单抗+卡铂+依托泊苷治疗，n=389）和安慰剂组（接受4.5mg/kg安慰剂+卡铂+依托泊苷治疗，n=196），每3周接受一次治疗，最多行4个周期治疗，之后分别接受斯鲁利单抗或安慰剂单药治疗，直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性。疾病进展后患者可选择出组、或继续使用斯鲁利单抗联合二线化疗至再次PD/临床不再获益。研究主要终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性和免疫原性等。

ASTRUM-005研究纳入了大约70%左右的亚裔患者，不吸烟的患者大约占20%左右，入组人群更符合中国临床实践的真实情况。该研究的斯鲁利单抗组纳入318例（81.7%）PS评分为1的患者，安慰剂组也纳入164例（83.7%）。两组入组的大部分人群为PD-L1阴性患者，占比分别为317例（81.5%）和152例（77.6%）。此外，两组也分别纳入50例（12.9%）和28例（14.3%）存在基线脑转移的患者。

表1. 患者基线特征

更长生存——OS首次延长至15.4个月！

该研究的中期分析中，中位随访时间为12.3个月，与安慰剂组相比，斯鲁利单抗组的中位OS显著延长，达到同类研究中前所未有的15.4个月（HR=0.63，95CI%：0.49-0.82，P<0.001）。斯鲁利单抗联合化疗组2年OS率达43.1%，对比安慰剂+化疗组（仅7.9%），提升超过30%。斯鲁利单抗联合化疗是唯一经III期研究证实2年OS率近50%的免疫治疗方案，创造生存新高度。值得注意的是，斯鲁利单抗联合化疗治疗4个月时即能显示生存获益，OS曲线已无交叉，这也是SCLC领域中能在如此短时间内就实现曲线分离且再无交叉的少见研究，体现出斯鲁利单抗能带来生存获益的硬实力。

图2. 斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位OS

独立放射学审查委员会（IRRC）根据RECIST v1.1评估的中位PFS，斯鲁利单抗组明显优于安慰剂组（5.8个月 vs 4.3个月，HR=0.47，95% CI：0.38–0.59，P < 0.001），且在1年时，斯鲁利单抗组的PFS率是安慰剂组的4倍（23.8% vs 6.0%）。

图3. 斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位PFS

深度缓解——ORR高达80.2%！

经斯鲁利单抗联合化疗治疗后，患者不仅生存期突破15个月，大部分患者可达到肿瘤深度缓解，ORR达到80.2%，与化疗相比，能够为更多的患者带来获益。DOR（5.6个月vs 3.2个月）也观察到疗效改善。这意味着，相比化疗，斯鲁利单抗+化疗一线治疗有强效缩瘤、持续缓解的作用。

表2. 斯鲁利单抗组和安慰剂组的ORR

在安全性方面，斯鲁利单抗组和安慰剂组≥3级治疗相关不良事件的发生率分别为33.2%和27.6%，导致治疗中断的不良事件两组分别为4.9%和4.1%， 两组是相似的，斯鲁利单抗组免疫相关的不良事件的发生率为37.0%，主要为甲状腺功能的改变和皮疹，与既往的研究相似，没有新的不可预期的安全性事件发生，可见斯鲁利单抗联合化疗的安全性和耐受性良好。

基于斯鲁利单抗显著的疗效和可控的安全性，2022年4月斯鲁利单抗治疗ES-SCLC的新药上市申请已被中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。

载誉而归——纳入国内指南，荣登国际舞台

斯鲁利单抗作为我国自主研发的创新药物，于2022年3月24日被NMPA批准用于经标准治疗失败的、不可切除或转移性MSI-H实体瘤，并在今年被《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南》纳入，以1A类证据被推荐应用于ES-SCLC初始治疗，为患者需要保驾护航。

图4. 斯鲁利单抗纳入2022CSCO ES-SCLC初始治疗IA类推荐

ASTRUM-005研究不仅是首个PD-1抑制剂一线治疗ES-SCLC获得阳性结果的研究，更是首个中国研究者主导的国际多中心ES-SCLC一线免疫治疗的研究。回顾历史，国际医学顶刊JAMA多被国外研究“垄断”，中国研究者甚少有肺癌领域临床研究发表其上，更遑论是中国的原研药物能有幸刊发。在中国学者对原研创新药物的坚持探索，以及国内企业的不懈努力下，ASTRUM-005研究获得国际专家认可，荣登JAMA。同样在今年，ASTRUM-005研究的中期分析结果在美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上以口头报告形式惊艳亮相，也证实了该研究在领域中得到了全球专家的重视。另外，斯鲁利单抗用于治疗ES-SCLC已获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格认定。中国原研药多次亮相国际舞台，刊发在IF157.335的医学顶刊，这是不可多得的成就，更是中国药企研发的典范以及中国医学学者的骄傲。

近些年来，中国的临床研究通过不断模仿、追赶，甚至创新与超越，积累了丰富的开展临床研究的经验并培养了大批能够从事高质量临床研究的队伍。以程颖教授的团队为例，在程颖教授的带领下，在国内牵头开展了多项国际标准的全球研究以及具有潜力的国内原研创新药物研究，为中国肿瘤新药研发带来了不可磨灭的贡献。与此同时，国内学者领衔的原研药物研究呈现蓬勃发展态势，促使越来越多的中国抗肿瘤新药相继获批上市。

ASTRUM-005研究的主要研究者程颖教授团队在SCLC领域深耕多年，一直致力于SCLC治疗的探索，曾领衔很多关键性SCLC临床研究，并在各大国际医学期刊多次发表SCLC新药研究结果，为SCLC领域的诊疗进展做出了重要贡献。目前，程颖教授团队仍在积极探索更多SCLC领域的探索和新药研发，希望有更多如ASTRUM-005的研究闪烁国际舞台，为中国乃至全球肺癌领域患者造福。

专家简介

程颖 教授

一级教授，国家临床重点专科学科带头人

博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

参考文献

[1]Ying Cheng, MD; Liang Han, MD; Lin Wu, PhD; et al. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA. 2022;328(12):1223-1232.

[2]简政,张亚杰,张家豪,李鹤成.2022年V1版《NCCN小细胞肺癌临床实践指南》更新解读[J].中国胸心血管外科临床杂志,2021,28(11):1272-1276.

[3]Ying Cheng, Liang Han, Lin Wu, et al. Serplulimab, a novel anti-PD-1 antibody, plus chemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer: An international randomized phase 3 study. ASCO 2022 Abstract 8505.

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