四川
肺癌是我国乃至世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 占肺癌病例总数的 85%，对人群健康构成严重威胁。虽然吸烟是肺癌的主要危险因素，但遗传因素也有助于肺癌的发展。
在过去的二十年中，全基因组关联研究 (genome-wide association studies, GWAS) 已将 45 个基因位点与 NSCLC 建立了强有力的联系。然而，大多数研究是在欧洲人群中进行的。
2022年9月15日，南京医科大学沈洪兵团队和胡志斌团队合作在Cancer Cell杂志在线发表题为“Analyses of rare predisposing variants of lung cancer in 6,004 whole genomes in Chinese”的研究论文。该研究在中国人群中进行迄今为止最大的非小细胞肺癌全基因组测序 (whole-genome sequencing, WGS) 研究，并通过 SNP 阵列进行基因分型。这项成果不仅为未来基于阵列的关联研究提供了高质量的参考面板，而且描绘了 NSCLC 罕见致病变异的全貌。
下一代测序 (next-generation sequencing, NGS) 技术已被证明可有效评估罕见的遗传变异。在过去的几十年中，通过基于家族的研究，在外显子区域发现了多种公认的在癌症中具有高外显率的罕见遗传变异。然而，散发性成人癌症中罕见的致病变异尚未被发现。
最近，几项临床研究进行了 NGS 以评估罕见致病变异在多种癌症类型中的患病率和影响，但分析仅限于某些候选基因，而不是全基因组规模。此外，外显子区域仅占整个基因组的一小部分（1%–2%）。然而，调节性非编码序列（例如启动子和增强子）广泛分布在整个基因组中，可以改变靶基因的转录和表达。罕见的调控变异是否在肺癌的发展中发挥致病作用仍有待研究。
该研究对来自南京肺癌队列 (NJLCC) 的 2,984 名 NSCLC 患者和 3,020 名无癌症对照者进行了大规模全基因组测序 (WGS)。构建了一个用于插补的高质量单倍型参考面板，并确定了 20 个常见和低频基因座（次要等位基因频率 [MAF] ≥ 0.5%），包括五个以前从未报道过的基因座。
为了研究常见和低频变异（次要等位基因频率 [MAF] R 0.5%），研究人员首先构建了一个高分辨率 NJLCC 单倍型参考面板，其中包含无癌对照的 WGS 数据。基于 WGS 和阵列数据对常见和低频变体进行单变体关联分析，研究人员估算了NJLCC单核苷酸多态性 (single-nucleotide polymorphism, SNP) 阵列，包括共有 11,256 名非小细胞肺癌患者和 11,793 名对照者。
不仅如此，对于罕见的功能丧失 (loss-of-function, LoF) 变异 (MAF < 0.5%)，研究人员确定了影响 5.29% 的 NSCLC 个体的 BRCA2 和 18 个其他癌症易感基因，并且 98.91% (183 个中的 181 个) LoF 变异是以前尚未检测到与 NSCLC 风险相关的。
有趣的是，研究人员发现BRCA2 的启动子变体对 NSCLC 风险也有显著影响，其患病率与 BRCA2 LoF 变体相当。这些关联在一项包括 4,410 人的独立病例对照研究和一项包括 23,826 人的前瞻性队列研究中得到验证。
研究概述（图源在Cancer Cell ）
总的来说，该研究描绘了 NSCLC 罕见致病变异的全貌。基于 WGS 的研究不仅提供了高质量的参考，大大提高了基于阵列的遗传研究的效率，以识别其他常见和低频易感性变异，而且有助于描绘罕见致病变异的全貌。这些发现极大地拓宽了我们对肺癌遗传病因学的理解，最终将提高肺癌的精准预防。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.013
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