丽珠重组蛋白疫苗与康希诺吸入式疫苗上市，异源接种数据真够好吗？

点击蓝字关注，常点在看防失联

申明：仅代表个人观点，不代表任何组织与单位

还需要新疫苗吗？

国内批准了两个新的新冠疫苗，准确说是一个新的新冠疫苗与一个已上市疫苗的新剂型。

全新疫苗是丽珠公司的重组蛋白疫苗V-01。采用新剂型的是康希诺的腺病毒疫苗Ad5-nCoV，原来是肌肉注射型，这次吸入式获得了紧急使用授权。

中国以外的新冠疫苗国际市场以辉瑞/BioNTech与Moderna的mRNA疫苗为主。特别是全球疫苗整体供过于需的当下，阿斯利康、强生的腺病毒疫苗已逐步退出市场。而Novavax、GSK/赛诺菲的重组蛋白疫苗因未展现出对mRNA疫苗的有效性或安全性优势再加上现在新冠疫苗抗原换代，更难扭转局势。

因此丽珠的新疫苗、康希诺的新剂型，针对的都是中国境内人群。而国内大部分人已经完成以灭活疫苗为主的基础免疫，甚至很多还完成了第三针接种。新上市的疫苗主要应用必然是加强接种。两个疫苗的紧急使用授权范围也是这一情景。

如今国内的加强接种选择看似不少，比如灭活疫苗同源加强，重组蛋白疫苗ZF2001以及康希诺腺病毒疫苗的异源加强。可这三个选项的加强效果是否足够存疑。国内灭活疫苗免疫原性较低，产生的抗体滴度不高，同源加强增加抗体的幅度有限。免疫逃逸严重的奥密克戎出现后，灭活疫苗的免疫效果更是捉襟见肘。

自2022年初，异源增强获得了大力宣传。可有些宣传是否符合实际效果可疑。比如说ZF2001做增强针效果比灭活疫苗好，可近期一些研究显示两针灭活+一针ZF2001与三针灭活之间的中和抗体滴度差异非常小，就奥密克戎的几个亚株而言，说是可忽略不计也不为过[1]：

在这种情况下寻找更高效的疫苗，完善国人免疫防护水平显然非常重要。这也是为什么如今仍需要上市新疫苗或新剂型。

如何评判新疫苗

评判新疫苗首先要搞清楚出发点。如上所述，V-01或吸入式Ad5应用场景是国内人群的增强针，所以评判立足点应该是用灭活疫苗完成基础免疫的人群，用这些新疫苗做增强后免疫反应如何。与灭活疫苗比属于什么水平，与国际主流疫苗比又是什么水平。

由于突变株不断更替且不同疫苗的三期临床试验进行时间、地点不同，比较新旧疫苗的临床试验有效性数字已没有意义。折中办法是比较不同疫苗接种后的免疫反应。

免疫反应广泛多样，理想的比较需要包括体液免疫如抗体形成，与细胞免疫如杀伤性T细胞。可细胞免疫很难定量，不同检测方法也不易比较，如有的研究检测能识别新冠病毒的T细胞数量，有的检测遇上病毒后免疫细胞产生了多少细胞因子。

从操作角度，我们只能比较不同疫苗——包括不同异源接种方案，形成的抗体多寡，特别是中和抗体水平。

这不完美，且不说中和抗体只是免疫反应的一部分，即使是同一个疫苗，年轻人与老年人的中和抗体水平就可能存在差异。不同疫苗做的试验受试人群不同，也很难直接互相比较数字。

考虑到诸多潜在问题，本文对国内疫苗的比较将主要参考在同一个试验中，接种某个疫苗增强针与三针灭活疫苗比，中和抗体水平如何。相当于用灭活疫苗做对照，方便不同试验间的比较。不过大部分比较不同疫苗的试验，受试者接种某一个疫苗不是随机的，即使用灭活疫苗这一个统一的参考系，比较仍会非常粗糙。遇到较小的倍数差异，更是要谨慎解读实际意义。

介绍V-01与吸入式Ad5时也会提到这两个疫苗采用什么原理来增强免疫反应。但需要强调，理论上采用什么方式可以刺激更强的免疫反应与实际结果未必一致。很多宣传非常善于混淆这种理论与实际的区别，爱强调自己是什么“出身”，这有误导性。我们是在比较最终的产品，产品比较出差异后可以回溯出现这些差异的原因，但不能靠所谓的特殊“出身”，妄断某类型疫苗就更好。

丽珠V-01

V-01是最近刚被批的全新国产疫苗。在pubmed上搜索，该疫苗共有7篇论文。2021年9月有一篇动物模型论文，算是该疫苗的原理论证[2]。2021年还分别发表了一期与二期临床试验的论文[3-4]。这些研究没有灭活疫苗作为参考，且因发表时间较早，只有原始病毒株中和抗体数据。

不过从这些研究我们也能了解一下V-01的设计原理。和ZF2001类似，V-01也是基于新冠S蛋白受体结合域（RBD）的重组蛋白疫苗。它采用了一些蛋白改造措施来提升疫苗免疫原性，包括把RBD抗原的一端与Fc蛋白融合，让抗原更为稳定，便于免疫细胞识别；在RBD抗原另一端又加入了干扰素，希望用干扰素进一步增强对免疫细胞的刺激。最后还加入氢氧化铝佐剂。

V-01获得紧急使用授权，依据主要是2021年11月-2022年1月间在巴基斯坦与印尼做的三期临床试验[5]。该试验是过去3-6个月内接种完两针国药或科兴疫苗的受试者（1万多人），随机接种一针V-01疫苗或安慰剂。试验中，接种完第三针14天算起出现了110例新冠病例，安慰剂组72例，疫苗组38例。据此计算有效性47.8%（置信区间22.6-64.7%）。

有效性数字看着不高，但试验中不少是奥密克戎感染，疫苗对此防轻症、防感染能力弱是可以预计的。69例有病毒基因组测序结果的病例里91.3%是奥密克戎。这63例奥密克戎病例41例在安慰剂组，22例在疫苗组，有效性47%（置信区间11.1-68.4%）。

上述结果可以说是验证了现有疫苗——包括中国新上市的疫苗，对奥密克戎防感染能力有限。不过中国其它疫苗三期临床试验时间不在奥密克戎时期，疫苗间的比较还是只能参考抗体数据。三期临床试验中做了中和抗体检测的亚组（疫苗组与安慰剂组各约200人），接种前中和抗体滴度安慰剂组为156，疫苗组为128。接种V-0128天后提升到1875。这都是针对原始病毒株的数据，提升幅度14倍：

比较遗憾的是三期临床试验没有与三针灭活疫苗比。因此，为了比较不同疫苗，我们需要参考另一篇V-01的论文，这篇比较了V-01，针对贝塔与德尔塔的二价更新版V-01与灭活疫苗[6]。也是我能找到的唯一有比较V-01与其它疫苗的研究。

这项研究人数很少。四组受试者均在5-7个月前接种过两针灭活疫苗。接种二价更新疫苗的一组是60岁以下年轻人共20人，剩下三组分别接种10微克V-01、25微克V-01以及灭活疫苗年轻人老年人各10人。年轻人中各组对原始株、德尔塔以及奥密克戎的中和抗体比较：

其中对现实中有参考意义的应该是10微克V-01组，三期临床试验使用的就是这个剂量。更新版二价抗体滴度远高于原始版V-01，但这毕竟不是目前上市的疫苗。在这项试验里，无论是哪个病毒株的中和抗体滴度，V-01与灭活疫苗作为第三针比，都是增加3-4倍。

如果看相对打第三针前的抗体提升，那么10微克V-01增幅是77倍（原始株抗体），远大于前述三期临床试验里的倍数。但灭活疫苗第三针提升倍数也近20倍。可见不同研究直接比较抗体滴度或接种前后抗体提升倍数是很困难的，必须有一个能“标准化”的参考系。而我们也只能用三针灭活疫苗做这个参考系。

在这一参考系下，可以看到混打V-01，比灭活疫苗同源加强抗体提升3-4倍。不过也要注意这是基于非常少的受试者。该试验中老年人抗体甚至高于年轻人，这一不符合免疫学原理的现象，大概率是由于人数少的偏差引起，可见我们需要更多数据才能完善V-01与其它疫苗的比较。

康希诺吸入式腺病毒疫苗

不同于V-01，吸入式腺病毒疫苗相对而言大家可能更熟悉些，是康希诺Ad5-nCoV这已上市的腺病毒疫苗的吸入型制剂。

新冠疫苗需要开发吸入型的说法出现挺久了。特别是当现有均为肌注型的疫苗防感染有效性因时间推移与免疫逃逸突变株的出现大幅下降时，不少人提出只有在呼吸道黏膜形成较好的免疫保护才能有效防感染，而吸入型疫苗可以更有效地刺激黏膜免疫。康希诺的吸入式疫苗就是基于这种原理的尝试。

但原理不一定能完全展现在现实中。吸入式疫苗理论上可能刺激更好的黏膜免疫，可从历史经验来看还没有特别成功的案例。流感疫苗有吸入型，相对注射型实际有效性却没有显著提升。这或许与药物在呼吸道黏膜处的递送效率低有关。此外，验证更好的黏膜免疫本身也有困难，检测血清抗体非常容易且精确，而检测黏膜处的抗体就麻烦得多。

Ad5-nCoV的吸入型疫苗，我找到了三篇论文，一篇是恒河猴模型暂且不论[7]，一篇是康希诺自己的吸入型与肌注型作为基础免疫的比较[8]，最后一篇是吸入型作为增强针与灭活疫苗的比较[9]。

虽然第二篇吸入型与肌注型检测的是基础免疫，与我们当下更关心的增强针不同，但仍然可以让我们对吸入型疫苗有更理性的认识。

在这项一期临床试验里，26人一组，共5组，分别接种：两剂低剂量吸入型疫苗、两剂高剂量吸入型疫苗、一剂低剂量肌注型+一剂高剂量吸入型、一剂低剂量肌注型、一剂高剂量肌注型。比较接种最后一剂疫苗28天后的血清中和抗体（原始株），最高的是肌注+吸入，仅用两剂吸入型无论剂量与一针肌注型差不多：

这一结果无疑提醒我们不能过度迷信吸入式疫苗这一概念。当然这里检测的是血清中和抗体，未必反映黏膜处的免疫反应。可是黏膜免疫如果没有实际数据，也只是纸上谈兵罢了。

在更相关的增强针研究里，共有三组，每组140人，均接种过2剂灭活疫苗（绝大部分接种时间在5个月以上），入组分别接种：1剂低剂量吸入式疫苗，1剂高剂量吸入式疫苗或1剂灭活疫苗。

每组中约有50人做了中和抗体检测，接种第三剂28天后，对原始株，灭活疫苗中和抗体滴度73，低剂量吸入式1937，高剂量吸入式1350。低剂量吸入式比灭活疫苗第三针抗体高26倍。对德尔塔的中和抗体，低剂量吸入第28天为278，灭活为11.6，也在20倍以上。遗憾的是该研究没有奥密克戎中和抗体数据。不过整体来看在该研究中作为第三剂，吸入型Ad5-nCoV诱导中和抗体高于灭活同源增强20多倍：

这个提升倍数非常惊人。之前巴西做的中国灭活疫苗基础免疫之上随机用国外两个腺病毒疫苗或辉瑞/BioNTech mRNA疫苗混打增强试验里，提升效果最好的mRNA疫苗与灭活疫苗同源增强相比也只是提升了20倍[10]：

可是参考其它研究，对吸入式疫苗比灭活疫苗增强效果好20倍的结果必须谨慎解读。在吸入剂型的这一增强针研究中，吸入式疫苗接种后28天时中和抗体比14天时增加了一倍多。但在吸入式疫苗的基础免疫一期临床试验里，无论是第一剂还是第二剂吸入式疫苗后，第14天的中和抗体要高于第28天[8]。

而且在该一期临床试验里，吸入式疫苗的中和抗体滴度与肌注型类似。如果参考肌注型Ad5-nCoV对灭活疫苗的异源增强效果，对原始病毒株的中和抗体提升，也只是比三针灭活高了4-6倍[11]：

一个疫苗的免疫原性如何在基础免疫里也会有良好体现。这是为什么基础免疫抗体形成最高的mRNA疫苗在欧美的混打增强针试验里会优于腺病毒疫苗。从科学角度，很难理解为何基础免疫时与肌注型类似的吸入式到了给灭活疫苗做增强时能有如此大的差异。同样难以解释的是为何基础免疫时14天与28天中和抗体滴度类似，在吸入式的增强针研究里28天抗体却有大幅提升。

基于有限数据的比较

总结各个国产疫苗的效果前，更值得考虑现有数据的不完善性。国产疫苗公布数据普遍存在滞后性。审核批准经常在数据公布之前，即使公布数据，往往也是只言片语，缺乏细节。这让我们很难完善地分析、解读这些疫苗的有效性。

以这次着重分析的V-01与吸入式Ad5-nCoV为例，正式发表的论文很少，涉及异源增强可参考的人体试验数据每个疫苗只有一两篇文章。其中还包括了人数只有一二十人的小型研究。

之前获得大力推荐的ZF2001异源增强也有一样的问题。非常小型甚至都不是随机双盲的试验里观察到中和抗体多了一点，就被认为增强效果非常好。可几个后续的研究中，ZF2001的异源增强与灭活疫苗同源增强几乎无区别可言——当然这些研究仍然只有非常少的受试者。

仅看数据完善程度，两针灭活疫苗之后第三针异源接种，免疫学、实际有效性跟踪公布最多的恐怕是根本未在中国境内上市的几个外国疫苗。这非常让人遗憾，也极为荒唐。

虽然数据有限，但仍然值得把在中国上市的疫苗在灭活疫苗基础免疫之上做增强的数据汇总（均为获批准剂量，建议横屏看表）：

国产疫苗里抗体提高幅度最大的是Ad5-nCoV吸入型，但如前文所述，该数据与之前的研究有一定出入。其它几个疫苗基本是比灭活同源增强提高3-4倍封顶，与港澳台均有使用的国际主流mRNA疫苗相比差距显著。

表中奥密克戎的抗体倍数比较也需谨慎看待。不少试验里绝大部分灭活疫苗接种者对奥密克戎的中和抗体低于检测下限，这会影响“奥密克戎中和抗体比灭活疫苗高XX倍”的实际意义与准确性。需注意这些疫苗在抗原上是类似的，都是基于原始株，抗体差别反映的是疫苗本身免疫原性，因此一般来说原始株抗体更高，各突变株抗体也更高。灭活疫苗中和原始株的数据相对更稳定在检测下限之上，所以原始株抗体的倍数比较更为可靠。

如何看待新疫苗能带来的效果

虽然香港在之前的奥密克戎疫情中发现三针灭活疫苗仍有很好的防重症、死亡有效性，但国外疫苗有效性跟踪也显示灭活疫苗有效性——包括防重症有效性下降很快[12-13]。因此从现实需求角度，中国需要更好的疫苗来完善民众的免疫防护。

由于灭活疫苗的免疫原性低，异源增强几乎是提升国人免疫防护的唯一方法。可是国内几个疫苗有限的异源增强数据很难明确哪个国产疫苗能带来本质改善。为了完善数据以做出真正合理的异源接种选择，仿照英国的COV-boost这类平行比较不同疫苗作为增强针的试验或许是必须的。

我们需要看到的数据是在一个有代表性的人群（包括有足够多的老年人）中，异源接种显著提高针对各突变株包括免疫逃逸更严重的奥密克戎各亚株的免疫反应，如更高的中和抗体滴度、良好的细胞免疫。理想状况下也应与数据积累更多、国际上应用更多的mRNA疫苗比较。

加入复必泰或Moderna的mRNA疫苗还有一个很现实的原因，那就是前一节中提到的灭活疫苗接种者的奥密克戎中和抗体滴度往往在检测下限之下，这让我们评估异源接种的实际优势有困难。试想如果分母是0，还能做除法，说抗体提高多少倍吗？如果有两个主流mRNA疫苗的数据，也能看看现在这不断上市的国产新一代疫苗，到底是什么水平。可目前国产疫苗异源接种数据显然还离完善相去甚远。

但即便在当下有限的数据里，我们对目前国内上市的疫苗——包括最近上市的V-01与吸入式Ad5-nCoV，仍应将期望值调整到合理范围。

以V-01为例，异源增强比灭活同源增强中和抗体高了3-4倍，在国内异源增强的数据里中规中矩。可与免疫原性非常低的灭活疫苗比中和抗体滴度提高三四倍，真的能带来质的飞跃吗？即使不考虑疫苗有效性的持久程度，在跟踪时间仅2个月的三期临床试验里，V-01异源增强对奥密克戎轻症的防感染有效性不到50%。

换个更直观的角度，V-01增强针组5千人，跟踪两个月出现了38例新冠确诊病例。想象中国任何一个城区两个月内出现38例确诊会是什么结果？有些地方恐怕连地震都不允许出门了。最近中国传媒大学累计感染病例28例，已转移隔离师生好几百人。

我们不应过度夸大异源增强或序贯接种的效果，也应该认识到有很多问题不是打一针就能解决的。

参考资料（向上滑动阅览）

1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2206900

2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8280646/

3.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34197281/

4.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8382383/

5.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9347473/

6.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9317108/

7.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35094672/

8.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8313090/

9.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9122540/

10.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00094-0/fulltext

11.https://www.nature.com/articles/s41591-021-01677-z

12.https://www.covidvaccine.gov.hk/pdf/death_analysis.pdf

13.https://www.nature.com/articles/s41591-022-01701-w