好药先行，耐药无忧丨奥希替尼一线耐药-C797S突变应对策略

*仅供医学专业人士阅读参考

该如何应对与C797S突变有关的奥希替尼治疗耐药？这里有答案！

作为靶向EGFR突变的首个第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），奥希替尼已经在临床研究和真实世界中，展现了出色的疗效和安全性，是目前国内外公认的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗标准方案，许多中国患者都通过治疗得到了显著的临床获益。

但在临床实践中，仍有一些患者并未在一线使用奥希替尼，原因之一就是有临床工作者担忧奥希替尼治疗耐药后缺少应对策略，因此不愿“好药先用”。不过随着对奥希替尼耐药机制探索的不断深入，学界已经找到了多种耐药机制的解法，本文就以奥希替尼一线治疗中常见的C797S突变为例，介绍耐药的应对策略，打消临床的用药顾虑。

一线治疗获益明确，奥希替尼优选地位无可动摇

奥希替尼用于晚期NSCLC一线治疗的FLAURA研究，为第三代EGFR-TKI乃至整个EGFR突变的靶向治疗树立了标杆：2018年公布的研究无进展生存期（PFS）数据显示，奥希替尼治疗患者的中位PFS达到18.9个月，远超一代/二代EGFR-TKI；此后研究总生存期（OS）数据公布，奥希替尼组中位OS为38.6个月，是目前唯一在一线治疗中有OS显著获益的EGFR-TKI[1-2]（图1）。

图1.奥希替尼PFS获益明确，并成功显著延长患者中位OS

在整体疗效出色的同时，奥希替尼还在FLAURA研究中表现出良好的颅内疗效，同时治疗安全性也较对照组的第一代EGFR-TKI明显改善，因此奥希替尼目前是美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南推荐的EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗标准方案（图2）。

图2.国内外指南对奥希替尼一线治疗的推荐现状

但即使是疗效出色的奥希替尼，也不可避免地会遭遇治疗耐药，而与第一代/第二代EGFR-TKI的耐药机制集中于T790M突变不同，奥希替尼的耐药机制较为分散，往往需要根据疾病进展模式和必要时的再次活检结果，决定后续的治疗方案，而C797S突变就是较为突出的耐药机制之一。

针对C797S突变前，先要了解这些知识

C797S突变位于EGFR第20号外显子上，发生突变时797位点的半胱氨酸残基被丝氨酸取代，从而使奥希替尼在该位点无法与半胱氨酸残基共价结合，导致治疗耐药。C797S突变可细分为三种情况（图3）：

• 单纯C797S突变，多见于奥希替尼一线治疗耐药；

• T790M/C797S顺式，即T790M突变与C797S突变位于同一条DNA链上；

• T790M/C797S反式，即两个突变位于不同的DNA链上，顺式及反式两种情况，多见于二线治疗耐药[3]。

图3.C797S突变的三类不同情况

不同研究报告的奥希替尼一线治疗后C797S突变耐药发生率稍有差异，如2019年ESMO年会公布了对FLAURA研究中91例耐药患者的分析，其中C797S突变的发生率为7%[3]；2022年报告数据的临床II期ORCHARD研究中，含C797S突变在内的EGFR继发突变（C797X/L718X）总体发生率则为7%（图4）[4-5]。

图4.ORCHARD研究评估的奥希替尼一线治疗耐药机制及发生率

目前已有多种针对C797S突变的第四代EGFR-TKI进入研发阶段，并初步展现出了抑制C797S突变的能力[6]，但这些药物距离临床显然还比较遥远。为了打消临床工作者对C797S突变的顾虑，在一线治疗中“无忧”使用奥希替尼，就需要从现有药物中寻找破解C797S突变的方法。好在从现有研究成果来看，当前我们对C797S突变并非束手无策。

不同突变模式解法不同，精准判断才能有效应对

C797S突变可分为三类不同的情况，因此突变对奥希替尼之外的其它EGFR-TKI治疗敏感性影响也不同，需要根据突变类型来选择应对策略。

1

单纯C797S突变

现有研究显示，奥希替尼一线治疗后发生的“单纯C797S突变”，由于不与T790M突变同时出现，因此吉非替尼等第一代/第二代EGFR-TKI对其仍有抑制作用[7]。

2

T790M/C797S顺式突变

而针对T790M/C797S顺式或反式突变，目前报告的应对策略也有不同：T790M/C797S顺式突变对第一代/第二代EGFR-TKI不敏感，但或可使用靶向EGFR的西妥昔单抗。如陆军军医大学大坪医院团队报告的一例病例，以西妥昔单抗联合ALK抑制剂布格替尼治疗，患者的PFS达到9个月[8]。还有病例报告和回顾性研究提示，抗血管生成类药物也可能有一定临床价值，可联合奥希替尼或含培美曲塞的化疗共同使用[9-10]。

3

T790M/C797S反式突变

而对T790M/C797S反式突变患者，则可采用奥希替尼+第一代EGFR-TKI联合治疗的模式，如2017年广东省人民医院吴一龙教授团队的病例报告中，就使用奥希替尼+厄洛替尼治疗，短暂控制了患者病情进展，但此后患者由T790M/C797S反式突变转为顺式[11]；2021年另一例来自国内的病例报告中，也出现了反式突变转为顺式的相似情况（联合治疗8个月后发生），治疗团队改用奥希替尼+安罗替尼治疗再度达到了缓解（持续9个月）[10]。

专家点评：C797S突变不再束手无策，临床医生一线可安心使用奥希替尼

C797S突变是目前奥希替尼一线治疗EGFR阳性晚期NSCLC的主要耐药机制之一，也是EGFR靶向治疗的前沿探索课题，多种第四代EGFR-TKI均将破解C797S突变作为目标。而目前报告的C797S突变应对策略，大多来自病例报告或回顾性研究，确实取得了一定的疗效，使临床工作者对于C797S突变不再束手无策，也能够在一线治疗中更安心地使用奥希替尼，追求一线更长久的病情控制和患者更好的生存与生活质量。

专家简介

王晓红 教授

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 主任医师 硕士生导师

黑龙江省医疗保健国际交流促进会肺癌预防和规范化诊疗

分会副主任委员

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员

中华医学会会员

中国抗癌协会会员

黑龙江省老年学学会老年肿瘤专业委员会常务委员

黑龙江省医师协会神经内分泌肿瘤专业委员会常务委员

黑龙江省抗癌协会肺癌专业委员会委员

黑龙江省抗癌协会肿瘤生物治疗委员会委员

黑龙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会肺癌学组委员

参考文献：

[1].Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(2): 113-125.

[2].Ramalingam S S, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(1): 41-50.

[3].Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer[J]. British Journal of Cancer, 2019, 121(9): 725-737.

[4].Hartmaier R J, Markovets A, Cho B C, et al. Abstract LB078: Tumor genomics in patients (pts) with advanced epidermal growth factor receptor mutant (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed on first-line (1L) osimertinib therapy in the Phase II ORCHARD study[J]. Cancer Research, 2022, 82(12_Supplement): LB078.

[5].Ramalingam S S, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(S8): viii740.

[6].Zhao H Y, Xi X X, Xin M, et al. Overcoming C797S Mutation: The Challenges and Prospects of the Fourth-Generation EGFR-TKIs[J]. Bioorganic Chemistry, 2022: 106057.

[7].Bertoli E, De Carlo E, Del Conte A, et al. Acquired Resistance to Osimertinib in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: How Do We Overcome It?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(13): 6936.

[8].Wang Y, Han R, Zhu M, et al. Case Report: Durable Response to the Combination of Brigatinib and Cetuximab Plus Icotinib in a NSCLC Patient Harboring EGFR L858R-T790M-cis-G796S and L718Q Resistance Mutations Following Progression With Osimertinib[J]. Frontiers in Oncology, 2022: 2022.878513.

[9].Yang Y, Xu H, Ma L, et al. Possibility of brigatinib‐based therapy, or chemotherapy plus anti‐angiogenic treatment after resistance of osimertinib harboring EGFR T790M‐cis‐C797S mutations in lung adenocarcinoma patients[J]. Cancer Medicine, 2021, 10(23): 8328-8337.

[10].Zhou R, Song L, Zhang W, et al. Combination of osimertinib and anlotinib may overcome the resistance mediated by in cis EGFR T790M-C797S in NSCLC: a case report[J]. OncoTargets and Therapy, 2021, 14: 2847.

[11].Wang Z, Yang J J, Huang J, et al. Lung adenocarcinoma harboring EGFR T790M and in trans C797S responds to combination therapy of first-and third-generation EGFR TKIs and shifts allelic configuration at resistance[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(11): 1723-1727.

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