药物安全性评价|药物筛选|脱靶效应

在药物研发过程中，降低高损耗率是制药公司的首要目标。建立药物安全性评价筛选模型，有利于早期发现先导化合物的潜在安全性风险，减少高损耗率，同时实现药物疗效与潜在不良反应之间的平衡。

据估计，大约75%的药物不良反应（ADRs）是剂量依赖性的（A型），可以根据候选化合物的药理学特征（A ADRs）进行预测。A ADRs可分为主要效应与次要效应，主要效应与化合物对其预期靶标的作用有关，而次要效应是由于与主要靶标以外的靶标的相互作用（即脱靶效应）。而脱靶效应往往会导致ADRs，因此，在药物研发早期阶段，对先导化合物进行体外药理安全性分析，有利于降低临床研究中的ADRs。同时，在药物研发早期阶段识别脱靶倾向，也有助于制定策略来改进候选药物。

确定了化合物与主要治疗靶点的活性后，就可以通过安全性评价筛选模型进行分析，以评估其混杂指数（靶点命中率，定义为至少50个靶点在10μM时抑制率大于50%的百分比），用来制定先导的优化计划，同时在脱靶处分析SAR。与体内研究相比，体外分析的优势在于测试只需要相对较短的周转时间（天），而体内研究可能需要数周的时间来读取数据，体外研究所需的化合物量也大大降低。

我们根据AstraZeneca，GlaxoSmithKline，Novartis和Pfizer共同建议的检测脱靶效应的44个早期药物安全性靶点，这些靶点与心脏，中枢神经系统，胃肠道，免疫系统的的毒性密切相关。44 safety panel选择了被确定为临床ADRs的靶点和途径，符合早期危害识别、脱靶相关风险的评估和缓解，从而确保安全。

我们通过功能活性筛选的方法评价化合物对靶点的激动或抑制作用，从而评估化合物的安全性，为化合物的后期研究提供参考依据，使客户能够快速、准确地评估、预测和缓解药物ADRs的潜在风险，尽早识别不安全的化合物，并设计、筛选出更好的候选药物，增加上市药物的可能性。

图2 爱思益普mini-safety panel安全靶点和验证

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