俞书宏院士、陆杨团队《自然·通讯》：仿生矿化的“水货”可以开发成什么？

磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）是临床常用影像诊断方式，对全身各系统疾病的诊断，尤其是早期肿瘤的诊断有很大的价值。在MRI增强检查过程中，需通过静脉注射将磁共振对比剂注入机体。弛豫率是评价磁共振对比剂性能的主要参数之一。基于顺磁弛豫增强效应（paramagnetic relaxation enhancement，PRE）这一原则，高弛豫率的材料可有效缩短质子（ 1H）弛豫时间，提升弛豫率，显著增强磁共振的对比成像效果。三价钆（Gd）离子具有7个不成对电子，可提供大磁矩，因此Gd基材料被广泛开发用于MRI中。然而，由于游离钆离子不可忽视的毒性，当下临床上使用的钆基对比剂主要是单个Gd离子螯合物的小分子药物。螯合物为了Gd离子配位的稳定性而牺牲了离子与水配位的能力，缩短弛豫时间的效果并不明显。Gd基纳米材料的合成引发一阵热潮，Gd基纳米晶体能很好的约束Gd离子，阻止其泄露，但纳米材料的结晶性同样限制了Gd离子与水配位的能力，大大降低了Gd离子的利用度，材料的弛豫率也受限于此。

近日，中国科学技术大学俞书宏院士团队联合合肥工业大学陆杨教授团队以及德国康斯坦茨大学Helmut Cölfen教授团队等研究人员利用仿生矿化策略，创造了一种可宏量制备的高含水的顺磁性无定形钆掺杂碳酸钙纳米簇。高含水的特性增强了材料内Gd离子与水分子之间的互动，让纳米簇展现了优异的弛豫率。在临床磁共振成像3.0 T磁场下展现出高达37.93 mM -1s -1的纵向弛豫率（ r1），以及优异的体内血池造影效果，其纵向弛豫率是目前临床在用的钆喷酸葡胺（gadopentetic acid, Gd-DTPA）对比剂的十倍以上。该工作不仅为构筑新型纳米磁共振成像对比剂提供了一种有效策略，也为稳定的高含水的矿化材料的开发提供了有益借鉴。

相关成果以“Highly hydrated paramagnetic amorphous calcium carbonate nanoclusters as an MRI contrast agent”为题发表在国际顶级期刊Nature Communications（《自然•通讯》）上。

基于前述的Gd基药物稳定性及Gd离子与水配位的局限，研究人员尝试设计合成高含水的Gd基材料，提升Gd离子与水分子之间的互动。无定形碳酸钙（amorphous calcium carbonate, ACC）是自然界中广泛存在的拥有高内含水的一种矿化中间产物。然而，作为一种亚稳相的ACC的稳定性非常差，很容易因失水或其他原因结晶变为其他晶型。研究人员设计一种仿生矿化路线，Gd离子掺入到无定形碳酸钙的生长过程中，并将碳酸盐的生长稳定在无定形亚稳态，成功制备出一种顺磁性超小尺寸的碳酸盐纳米簇（amorphous carbonate nanoclusters, ACNC）（图1）。

图1. 顺磁性超小尺寸的碳酸盐纳米簇ACNC的制备与表征

研究发现，Gd的掺入能有效延迟ACC的结晶，并有助于水分的保留。ACNC保留了无定形碳酸钙（ACC）的高内含水特征，含水量在20%左右，并有着比普通ACC更高的水/CaCO3摩尔比，成为水含量更高的“水货”（图2）。

图2. ACNC的高含水性质

进一步研究发现，纳米簇的含水量直接正向影响材料的弛豫率（图3）。而ACNC经多次检测后，其纵向摩尔弛豫率（r1）高达37.93 mM-1s-1，是当下临床用磁共振对比剂钆喷酸葡胺注射液（gadopentetic acid, Gd-DTPA）的十倍以上。

图3. ACNC的弛豫率性能

稳定的无定形碳酸钙晶型同时保证了Gd离子在诸多生理环境下能够稳定的限域于纳米簇中，而不产生离子泄露，解决了小分子Gd基对比剂在体内环境稳定性不足的问题。同时，纳米簇的超小尺寸，便于在体内实现影像成像后迅速通过肾脏进行快速清除，减少了材料在体内停留所带来的安全隐患。通过对纳米团簇在体内一系列代谢学研究和生物安全性研究，进一步证明了材料的生物相容性，为纳米对比剂实现临床转化提供了信息和依据。

最后，运用磁共振对比增强血管造影（Contrast enhanced MR angiography, CE-MRA）技术，在大鼠，新西兰兔，比格犬等多种实验动物上，将纳米对比剂ACNC与临床用Gd-DTPA的成像效果进行比较。在比当下临床使用剂量更低的条件下，ACNC相较Gd-DTPA对细微小血管和组织展现出更清晰、更优异的对比增强效果（图4）。更有利于临床上对心脑血管疾病和肿瘤性病变的诊断，具有重要的临床转化意义。此外，该纳米簇在常温常压条件下，几分钟可生产出几升材料，为此类材料的工业转化生产提供了制备工艺路线参考。

图4. ACNC与临床用Gd-DTPA的MRA对比

中科大微尺度物质科学国家研究中心特聘副研究员董良（现为中国科学院杭州基础医学与肿瘤研究所特聘研究员）、中科大附属第一医院影像科主任医师徐运军、Sui Cong博士为该论文的共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-32615-3

来源：高分子科学前沿

声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！