「恩格列净」国内再批新适应症，或成心衰界“刺客”！

「恩格列净」国内再批新适应症，或成心衰界“刺客”！

来源：药智网/九思

近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）公示，勃林格殷格翰国际有限公司的欧唐静（恩格列净片）获批新适应症，用于射血分数保留的心力衰竭（HEpEF）成人患者，降低患者心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。这是继成人2型糖尿病和射血分数降低的成人心力衰竭（HFrEF）之后，恩格列净在国内获批的第三个适应症；或将为更多患者带来福音。

图片来源：中国国家药品监督管理局官网

跨界“明星药”——恩格列净

2011年1月，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）和礼来（Eli Lilly and Company）宣布达成合作协议，合作内容包括数类降糖药物的多个品种。恩格列净即是由两家公司联合开发的一种SGLT2抑制剂。

作用机制：主要通过抑制表达于的SGLT-2，减少肾脏对葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，其降糖效果不依赖于β 细胞功能和胰岛素抵抗。除此之外，恩格列净还能防止盐的再吸收，促进盐的排泄，降低身体血管系统的液体负荷。其对体内糖、盐和水代谢变化使其可能有助于减少相关患者的心血管死亡。

（1）2型糖尿病

恩格列净最早在2013年12月于哥伦比亚获批，之后相继于美国（2014/8）、欧盟（2014/8）和日本（2015/2）上市，治疗2型糖尿病。恩格列净与传统的磺脲类，及双胍类降糖药物作用机制不同，治疗中可有效减少和延迟对胰岛素的需求。

随临床应用的不断深入，恩格列净的地位也节节高升。2019年ADA指南中更是明确指出伴有ASCVD的T2DM患者，优先选择具有心血管获益证据的药物如SGLT-2抑制剂进行治疗，且恩格列净的证据强度高于卡格列净；市场增速极快。

（2）心力衰竭

在临床应用中发现，接受糖尿病药物恩格列净治疗的心力衰竭患者，其心脏结构和功能有明显改善，许多人的病情出现逆转。因而针对射血分数低的慢性心力衰竭患者开展临床研究，进一步探究恩格列净的相关疗效。

2021 年 6 月，基于 EMPEROR-Reduced 试验，该药物在欧盟获批用于HFrEF，8月获FDA批准，11月于日本获批。今年根据III 期 EMPEROR-Preserved 研究，先后于美国、欧盟扩大了适应症范围，除HFrEF外恩格列净也适用于射血分数保留的成人心力衰竭。

在中国，恩格列净片于2017年9月首次获批，用于2型糖尿病患者的血糖控制。2022年6月，再次获批用于射血分数降低的心力衰竭成人患者。本次则获批用于射血分数保留的心力衰竭成人患者。

目前除原研进口，另有5家国产恩格列净仿制药获批上市（江苏奥赛康、江苏万邦、正大天晴、四川科伦和江苏豪森）且均已过评；13家申报化药4类，可谓竞争激烈。

数据来源：药智数据

不只恩格列净，

SGLT2抑制剂或将改变心衰治疗格局

首先心力衰竭是一种进行性加重、导致衰弱并可能危及生命的疾病，当心脏不能供应足够的循环以满足身体对含氧血的需求或需要增加血容量导致肺部和外周组织液体积聚（充血）时发生。心力衰竭是一种常见的疾病，累及全球6000万人，其发病率预计会随着人口老龄化而增加；市场潜力大。

早期指南中推荐金三角治疗法，即血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。但金三角治疗药物常因容易出现低血压导致不能足量治疗。欧洲2021年和美国2022 年指南则在此基础上推出包含SGLT2抑制剂的“新四联”方案（SGLT2+金三角），作为ⅠA类推荐。

临床研究也证明恩格列净对慢性心力衰竭的疗效。

（1）EMPA-REG OUTCOME

早在2015年，降糖治疗试验EMPA-REG OUTCOME研究结果显示，与安慰剂相比，伴心血管疾病的糖尿病患者使用恩格列净可显著降低主要复合心血管终点发生率和全因死亡率。随即对恩格列净治疗心衰的疗效展开临床研究。

（2）EMPEROR-Reduced

针对射血分数降低的慢性心衰患者开展的国际多中心Ⅲ期临床NCT03057977（EMPEROR-Reduced），共纳入20个国家3730 名 NYHA 心功能分级 II～Ⅳ 级、LVEF ≤ 40%，NT-proBNP 升高，伴或不伴随 2 型糖尿病的 HFrEF 患者。患者在指南推荐的心衰标准化治疗方法基础上，随机接受恩格列净（10mg，QD）或安慰剂治疗。治疗中位数随访时间为16个月。研究结果显示，与安慰剂相比，恩格列净降低患者心血管死亡或因心衰住院构成的复合终点风险 25%（HR = 0.75，95% CI，0.65～0.86）。关键性次要终点分析显示，恩格列净降低患者因心衰而首次或再次住院的风险 30%（HR = 0.70，95% CI，0.58～0.85）。同时，恩格列净显著延缓患者肾功能下降速度，安全性良好。值得注意的是，亚组分析显示，无论男性或女性，是否合并糖尿病，初始射血分数和肾功能水平如何，最终获益均不受影响。

（3）EMPEROR-Preserved

针对射血分数保留的慢性心衰患者开展的国际多中心Ⅲ期临床NCT03057951（EMPEROR-Preserved），共纳入 5988名 NYHA Ⅱ-Ⅳ级症状至少3个月、左室射血分数（LVEF）>40%的成年慢性心衰患者。患者在常规治疗的基础上，1：1随机分配接受恩格列净（10mg，QD）或安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂相比，在射血分数保留的心力衰竭成人患者中，恩格列净将患者心血管死亡或因心力衰竭住院的相对风险降低了21%，达到了试验的主要终点。试验的关键次要终点分析还表明，恩格列净还可将首次和再次因心力衰竭住院的相对风险降低27%，并显著延缓肾功能下降。并且无论受试者是否患有糖尿病，恩格列净均可以降低患者因心力衰竭死亡或住院的综合风险。

《西南证券—医药行业创新药周报》中指出全球在研SGLT2抑制剂一共有57个，其中批准上市20个，申请上市1个，三期临床3个，二期临床8个，一/二期临床1个，一期临床16个。其中可用于心衰治疗的共3种，恩格列净、达格列净和恒格列净。

图片来源：《西南证券—医药行业创新药周报》

在中国，恩格列净研发进度最快；已批准其对射血分数保留/降低的心衰患者2项适应症的治疗。达格列净则仅批准用于HFrEF，对HFpEF患者的Ⅲ期临床正在进行中。恒格列净是由国内厂家恒瑞医药研发，批准上市的适应症是2型糖尿病联合治疗，HFrEF的临床研究尚在进行中。适应症的扩大，无疑为进一步提高恩格列净市场竞争力再添“一把火”。

综上所述，恩格列净对于射血分数保留的慢性心力衰竭治疗的新适应症获批，无疑为临床医生在管理HFrEF方面又多了一项有力武器。并且恩格列净已受到2021 ESC指南推荐和2022 ACC指南推荐，相信随着国内临床研究结果的陆续发布，国内指南也会随之更新。抗心衰药物治疗有望由原来的“金三角”疗法，变为加用SGLT2i组成的“新四联”治疗方案。恩格列净未来会在心力衰竭治疗领域中起到更加重要的作用，让更多的患者获益，为减轻心衰患者的治疗负担贡献力量。

参考资料：
[1] Katherine et al.; Safety of Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease: Pooled Analysis of Placebo-Controlled Clinical Trials. Diabetes Care 2 June 2022; 45 (6): 1445–1452.
[2] Filippatos et al.; EMPEROR-Preserved Trial Committees and Investigators. Empagliflozin for Heart Failure With Preserved Left Ventricular Ejection Fraction With and Without Diabetes. Circulation. 2022 Aug 30;146(9):676-686.
[3] 2022年08月30日药品批准文件待领取信息发布. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220830162157187.html