上市在即，详解美国批准BA.4/5二价新冠疫苗背后的数据

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8月31日，FDA批准了辉瑞/BioNTech与Moderna两家的更新版新冠疫苗，均为原始疫苗+BA.4/5版疫苗的二价设计，9月1日CDC的ACIP也推荐了该设计的增强针。这些推荐依据是之前BA.1版疫苗的临床试验经验加上BA.4/5疫苗在动物模型——小鼠中的数据。

根据这些数据，FDA认为有充足的证据证明BA.4/5二价疫苗要优于原始版以及之前进行临床试验的BA.1版本。当然，在没有BA.4/5二价疫苗人体数据的情况下，是否可以用小鼠数据推断这个疫苗在人体里的表现存在争议。CDC的ACIP会议上两家mRNA疫苗厂商公布了相关的动物实验数据，让我们有机会看一下所谓的更好到底是多好。

1. Moderna的BA.4/5疫苗数据

Moderna的小鼠实验是在接种了两针原始版疫苗mRNA-1273之上，隔31周接种增强针，增强针分别为原始版疫苗mRNA-1273，BA.1二价mRNA-1273.214以及BA.4/5二价mRNA-1273.222，同时有一组小鼠使用PBS作为安慰剂对照[1]。结果如下：

研究只比较了接种后四周的BA.1与BA.5中和抗体滴度。如果看BA.1的滴度，BA.1二价疫苗表现要优于BA.5二价（接种后滴度分别为413与190）。而BA.5滴度二者不相上下（298对276）。

从Moderna的这个结果看，很难理解如何得出BA.4/5二价疫苗优于BA.1二价的结论。更让人吃惊的是原始版疫苗居然没有任何增强作用——接种第三针原始版疫苗对两个奥密克戎亚株中和抗体均未增加。该结果与以往临床试验、真实世界观察完全不同。甚至在BA.1二价疫苗的临床试验里，作为对照的原始版疫苗仍然对BA.1的中和抗体起了增强作用的[2]：

Moderna的BA.4/5二价疫苗小鼠实验是第三针的比较。如果实验中的原始版疫苗数据是正确的，即打第三针没有增加对奥密克戎的中和作用，那么之前全世界打的Moderna增强针岂不是都打了个寂寞？

更合理的解释应该是不知什么原因，在这个小鼠试验里原始版疫苗的实验失败了。对于任何一个在实验室里工作的人来说，出现失败的实验并不是多大的意外。关键是当这类情况出现时，该如何解读数据。

Moderna的实验，虽然是研究两个奥密克戎二价疫苗，但原始疫苗是重要的对照，也是把小鼠实验结果连接到真实世界的重要纽带——全世界绝大部分人接种的是原始版疫苗。那么重要的对照没做出来，整个实验的结果该如何解读，甚至还能不能解读？是要存疑的。对于任何一个经过严格实验科学训练的人来说，一个基本原则就是：任何实验只要对照组结果不对，那无论实验组结果如何，都是不可采信的。

除中和抗体之外，Moderna还做了攻毒实验验证疫苗的防护作用[1]：

同样的，在这个实验里BA.1二价与BA.4/5二价没有什么区别，再度让BA.4/5二价疫苗更好的假设可疑。对肺部的保护，两个奥密克戎二价优于原始版疫苗，可原始版疫苗在这个实验里连增加抗体都没做到，是否还能作为对照证明更新版疫苗更好呢？

更为莫名其妙的是PBS安慰剂组（接种过两针原始疫苗，未接种第三针）与对照（没接种过任何疫苗的小鼠），在鼻腔载毒量上有差异，肺部载毒量却无差异。如果疫苗有效性下降，先下降的是防轻症，对应的该是上呼吸道保护变差，怎么会变成先在肺部失去保护呢？这一结果要是放到现实世界，等于是说接种过两种疫苗没打增强针的人，感染后重症风险不会比一针疫苗都没打的人低。

这实验结果有太多难以自圆其说且与现实不符的情况，我不确信这类结果适合用于更新版疫苗有效性的确认。

2. 辉瑞/BioNTech二价疫苗数据

除Moderna之外，辉瑞/BioNTech也展示了小鼠数据，其中比较BA.4/5二价疫苗的实验大概是目前为止全世界唯一公布的、能用于证明BA.4/5二价更好的数据[3]：

实验中，小鼠在接种了两针原始疫苗BNT162b2的104天后接种不同的第三针疫苗：原始版，BA.1单价，BA.4/5单价与BA.4/5二价。

如果看BA.4/5的中和抗体（第三针后一周），BA.4/5二价比原始版高2.6倍，BA.4/5单价高6.2倍。这似乎说明BA.4/5二价优于原始版疫苗，但该实验中没有BA.1二价，因此也无法解释放弃之前的BA.1二价，选择没有人体数据的BA.4/5二价，到底带来多大优势。

更为关键的是，该实验同样有很多难以理解的部分。按该实验，BA.4/5单价才是最好的疫苗：

相比二价，BA.4/5单价对原始病毒以及奥密克戎各亚株中和抗体都更多（基本都在两倍左右）。如果说二价对BA.4/5的中和抗体比原始疫苗提高2倍多就足以说服我们应该换二价，BA.4/5单价在二价基础上还高了2倍多，那为什么不换这个单价疫苗呢？

不是说单价BA.4/5真比二价好，只是想说明这个实验的结果有难以自洽的部分。特别是对于原始病毒株的中和抗体滴度，原始疫苗与BA.4/5单价都是9870，而BA.4/5二价却只有5869，比两个都低。二价明明就是这两个一半一半，既然BA.4/5单价没比原始疫苗差，怎么可能最后二价变差了呢？

同时该实验中BA.1单价的表现出奇得差，对BA.4/5的中和抗体滴度仅为原始株的一半，对BA.1抗体提高也不到2倍。看这结果，没换BA.1好像该庆幸——当然实际上BA.1也是做二价而非单价。可在另一个小鼠实验里，BA.1单价的表现并非如此[3]：

同样是两针原始疫苗后第三针，只是间隔缩短到一个月，这个实验里BA.1单价对BA.1中和抗体比原始疫苗高6倍，对BA.4/5中和抗体也高近2倍。

同样的疫苗在两次实验里差异如此之大，是否反应了这些实验本身稳定性较差，难以检验这些组成只有细微差异的更新版疫苗优劣？

3. 数据、结论与预期需要协调

随着主流突变株与原始病毒株的差异越来越大、免疫逃逸越来越显著，更新基于原始病毒株的疫苗，让疫苗在抗原上更接近当下流行的突变株，这一策略没有问题。但更新疫苗的实际作用需要建立在充分的数据上才能下结论，而向公众传达的预期效果也要符合数据。

更新BA.4/5二价疫苗，问题不仅仅是BA.4/5疫苗是否有用，是否可以作为增强针增加抗体。从过往各个突变株疫苗的临床试验结果——包括原始版疫苗、贝塔株疫苗、BA.1疫苗，我们可以非常有信心地说，在过往接种过原始疫苗的基础上，再接种BA.4/5二价疫苗，会在短时间内提升已经下降的抗体，会起到增强针的效果。特别是二价疫苗里一半还是原始疫苗，这要没有增强效果，那真是见鬼了。

可更新到BA.4/5意味着取代原始版疫苗作为增强针，需要的证据，也是我们在问的问题是：BA.4/5二价疫苗是否显著优于原始株疫苗。再加上之前还有BA.1二价疫苗——已经被英国、瑞士批准，还要延申到是否比BA.1疫苗更好。

可无论是Moderna还是辉瑞/BioNTech，真的有数据清晰解答以上问题吗？

两家都没有人体数据，因此是假设小鼠实验能充分预测人体结果。但真的如此吗？Moderna的小鼠实验里原始疫苗第三针没有增强作用，辉瑞/BioNTech中BA.1疫苗效果极差，这些与过往人体数据吻合吗？

更不用说在Moderna的小鼠实验里BA.4/5二价与BA.1二价毫无区别，辉瑞/BioNTech试验里BA.4/5单价优于二价，这些又如何推导出BA.4/5二价更好？

还有一些细节，比如Moderna的实验每组是8-10只小鼠。先不论这个数据量是否足以推广到几千万人，中和抗体滴度检测时有的实验组只有3个点，也就是三只老鼠。剩下的老鼠是拒绝献血还是越狱了？

现在对更新疫苗似乎有种普遍的乐观期望——无论中美，都有更新为BA.4/5就会更有效的假设。像FDA与CDC等均提到过更新疫苗可能会恢复防感染作用，但此类预期是合理的吗？

姑且不论动物实验里的各种缺陷，唯一显示BA.4/5二价优于BA.1二价的辉瑞/BioNTech实验，BA.4/5二价疫苗比原始疫苗提高BA.4/5中和抗体也不过2.6倍。在临床试验中，BA.1二价mRNA疫苗对BA.1中和抗体的提高，只比原始疫苗高1.7倍左右。

这些2-3倍的差异真能带来质的飞跃吗？中和抗体在人体内的初始半衰期大概是1个月，提高2-3倍，过一个月就回到原点了。

这种有限的、短时间的抗体增加，真的能指望对感染有良好的阻断？更现实的期望仍应是对重症、死亡的防护，这与当下的原始版疫苗是一样的。对BA.4/5版疫苗的期望应该回归基于数据的理性，而非盲目乐观。

参考资料：

1. https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2022-09-01/06-COVID-Miller-508.pdf
   

2. https://www.fda.gov/media/159492/download

3. https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2022-09-01/07-COVID-Swanson-508.pdf