JACS：张俊良团队偕二芳基亚甲基硅烷的不对称合成新方法

导读

近日，复旦大学张俊良、杨俊锋团队在金属钯和Ming-Phos配体的参与下，利用N-磺酰腙、芳基溴和硅基硼酯的三组分反应，高对映选择性地合成了偕二芳基亚甲基硅烷。该反应具有底物范围广、对映选择性高、反应条件温和等特点。本文还对该反应制备对映体的可行性和实用性进行了介绍。

正文

手性有机硅烷是一种非常有用的分子骨架，在药物化学和材料科学等领域有着广泛的应用。硅基可以通过如Hiyama偶联反应、氧化和C-H活化等进行多种转化。与此同时，手性苄基硅烷的不对称合成方法也有所发展，包括烯烃的不对称硅氢化反应、过渡金属催化的手性转移反应和不对称卡宾插入反应。然而，大多数转化仅限于芳基烷基亚甲基硅烷。针对偕二芳基亚甲基硅烷的催化、高效和对映选择性合成却具有相当大的挑战，目前只有少数例子被报道：

1）手性转移：钯催化的苄基氯与硅基硼酸酯反应和镍催化的苄基甲基醚与硅基格氏试剂反应，均得到了偕二芳基亚甲基硅烷，但对映选择性一般。

2）去对称化：Hartwig课题组报道了铱催化的前手性偕二芳基亚甲基硅烷与B2pin2的不对称反应（ Angew. Chem., Int. Ed . 2017 , 56 , 7205-7208.），但其适用范围较窄。

3）卡宾插入：铑催化的卡宾对映选择性插入Si-H键是一种更直接的方法。2019年，朱守非课题组以共轭烯酮作为卡宾前体合成了对映体富集的α-呋喃取代的偕二芳基亚甲基硅烷（ ACS Catal . 2019 , 9 , 5353-5357.）。随后，周其林院士团队在从二芳基重氮化合物合成偕二芳基亚甲基硅烷方面取得了突破。其中，两个芳香环之间的显著电子差异是获得高对映选择性的关键（ J. Am. Chem. Soc . 2020 , 142 , 12394-12399.）。与此同时，Franz课题组利用两个芳基空间位阻的差异，生成具有碳和硅的立体中心的硅烷，其中邻位取代基的选择至关重要（ J. Am. Chem. Soc . 2020 , 142 , 11674-11679.）。

考虑到有机硅化合物突出的应用价值，开发更通用的制备手性偕二芳基亚甲基硅烷的方法仍然是必要的。

考虑到醛衍生的腙作为卡宾前体在C-C键构建中的重要应用，且硅基硼酯是一种商业易得的硅基化试剂，作者设想是否可以利用磺酰腙、芳基溴和硅基硼酯通过不对称三组分反应制备二芳基亚甲基硅烷。为了完成这一设计，必须克服以下挑战:

1)三组分中的任意两种可能相互反应得到副产物，从而影响了最终目标产物的实际产率。

2)如何获得优良的对映选择性。

因此，作者进行了大量尝试，最后发现在金属钯和Ming-Phos配体的参与下，利用N-磺酰腙、芳基溴和硅基硼酯的三组分反应可以高对映选择性地得到目标产物。

图1. 研究背景（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

受之前开发的Sadphos在不对称钯催化和腙参与及三组分交叉偶联反应中优异性能的启发，作者以N -磺酰腙1a, 对甲氧基溴苯2a和硅基硼酯3作为模型底物进行条件筛选，最终确定了在[Pd(dmba)Cl]2、M5、CuBr、4-甲氧基吡啶、环己烷存在的条件下，可以68%的分离产率和94%的ee得到目标产物。作者发现，4aa'的形成是降低产率的主要因素，2a与3的直接偶联形成的芳基硅烷也可检测到。根据对照实验，进一步增加Ming-Phos的位阻和降低磷的电子密度可以提高产率和对映选择性。值得注意的是，铜盐和4-甲氧基吡啶都是影响反应效率的关键因素，可能是因为其参与了Cu-SiMe2Ph转金属化的过程。

图2. 条件筛选（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后作者进行了底物拓展。首先是对N-磺酰腙进行了拓展。作者发现对位取代基的电子效应对产率有显著影响，特别是使用具有强给电子基团的N-磺酰腙时，几乎没有目标产物。邻位取代底物获得了较高的对映选择性，但相对产率也较低，这可能是由于相对较低的迁移插入率。接着，作者对芳基溴底物拓展时发现，含吸电子基团和给电子基团的芳基溴（4ab-4om）均能较好地以35%-70%的产率和88%-95%的ee得到产物。

图3. 底物拓展（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了说明该三组分反应的实用性，作者进行了更大规模的4aa合成。在标准条件下，产物的收率为61%，ee为94%。通过Fleming−Tamao氧化，4ab可以转化为相应的手性苄基醇5进而可继续制备生物活性分子(R)-新苯妥定。在室温下用HBF4·Et2O处理4aa 4h，然后用LiAlH4还原得到氢硅烷6，6可以继续进行衍生化。例如，6可被水解得到硅醇7。此外，Pd(PtBu3)2催化的6与1a的偶联反应可得到化合物8。而且值得强调的是，所有的转化都不影响手性。

图4. 应用前景（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为深入了解反应机理，作者进行了一系列对照实验。当硅硼酯3不存在时，没有检测到副产物4aa'。结合标准条件下4aa'的检测，可以得出结论，卡宾配位的钯与Cu-SiMe2Ph的转金属化可能先于迁移插入。作者还研究了1a与3在标准条件下的反应，也未检测到卡宾的硅氢化或硅硼化产物。这一结果表明，羰基迁移插入更容易发生在芳基上。为了探索两步路线的可能性，作者利用副产物12和4aa '与相应的未引入组分反应，两次实验均未检测到产物4aa，这就排除了上述假设。

在前人报道和实验结果的基础上，作者提出了一种反应机理。芳基溴2 与Pd(0)发生氧化加成生成中间体I，再与原位生成的1'反应生成卡宾中间体III。另外，Pd(0)与1 '配位生成卡宾中间体II, 1'与2氧化加成生成卡宾中间体III。在另一个循环中，3被铜盐激活。随后，卡宾中间体III与Cu-SiMe2Ph发生转金属化，生成中间体IV。作为决定立体构象的关键步骤，卡宾与Ar2发生迁移插入，形成手性苄基Pd配合物V。最后还原消除生成4，并再生Pd(0)。副产物4'是通过V的直接质子化而产生的。

图5. 控制实验与反应机理（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

张俊良、杨俊锋团队通过Pd-催化的不对称三组分反应，从N-磺酰腙、芳基溴和硅基硼酯开始合成了手性偕二芳基亚甲基硅烷。Ming-Phos M5使反应具有良好的对映选择性，而铜盐与4-甲氧基吡啶有利于提高反应效率。该反应具有优秀的对映选择性、良好的官能团耐受性，应用前景广阔。

文献详情：

Bin Yang, Kangning Cao, Guofeng Zhao, Junfeng Yang*, Junliang Zhang*. Pd/Ming-Phos-Catalyzed Asymmetric Three-Component Arylsilylation of N‑Sulfonylhydrazones: Enantioselective Synthesis of gem-Diarylmethine Silanes. J. Am. Chem. Soc., 2022. https://doi.org/10.1021/jacs.2c07037