癌症治疗新靶点——HnRNPK

8月29日，来自瑞典哥德堡大学的研究人员在Nature Communications杂志发表论文报道，他们发现了一种先前未知的控制肿瘤生长的机制，涉及一种结合遗传物质的蛋白质——HnRNPK。这一发现可能有助于未来开发针对一系列癌症疾病的新药。

来源：Nature Communications

具体来说，研究人员通过表征正常细胞和癌细胞中FGF-2生长因子调节的转录组，鉴定了在FGF-2控制的致癌通路中起关键作用的有义和反义转录物IER3和IER3-AS1。

知识卡：FGF/FGFR信号级联包括成纤维细胞生长因子（FGF-1至-23）及其高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体（FGFR-1至-4），其控制广泛的发育信号通路。FGF-2是FGF家族的一个典型例子，是干细胞发育成熟为各种类型细胞过程和早期胚胎发育的关键。一些研究表明，FGF-2是一种关键的肿瘤促进因子，它通过下游促生存信号通路（如RAS-MAPK、PI3K-AKT、PLCγ和STAT）促进肿瘤进展。

IER3和IER3-AS1这两个基因在多种形式的癌症中高度活跃。HnRNPK通过与这些基因编码的信使RNA（mRNA）结合，可防止它们之间形成双链RNA（dsRNA），并使它们保持分离。“将这两个基因的RNA分开，可以促进依赖于生长因子的肿瘤生长。如果没有HnRNPK蛋白，促进肿瘤生长的特性就会被中和。这一发现为开发阻断HnRNPK的药物打下基础。” 文章通讯作者之一，医学遗传学教授Chandrasekhar Kanduri说道。

来源：Nature Communications

研究还表明，类似地，HnRNPK蛋白可与其他几种基因的mRNA结合，阻止dsRNA的形成，揭示了HnRNPK通过阻断RNA-RNA相互作用，维持单链RNA及其生理功能的关键作用。这为间接影响FGF-2生长因子提供了机会。

“考虑到FGF-2在正常人类发育中的关键作用，使用直接靶向此生长因子的药物会产生太多副作用。我们现在确定的机制是同一信号链的一部分，但更下游。因此，该机制有可能成为更具吸引力的癌症治疗选择，副作用更少。” 文章另一位通讯作者Meena Kanduri说道。

知识卡：与促生存功能以及诱导干细胞增殖的能力一致，FGF-2信号的异常激活与增强的化疗耐药性相关。目前，多种FGFR抑制剂被用作单一疗法或联合疗法的一部分，以治疗耐药癌症。但由于这些抑制剂影响多种酪氨酸受体激酶（包括FGFR-1至-4），因此通过了解FGF-2/FGFR通路的下游调节基因回路，将FGFR抑制剂的副作用降至最低，特异性靶向该通路非常重要。

当然，这一发现从细胞培养和小鼠研究到人类的可转移性还需要更多的研究来验证。在下一阶段，该小组计划进行扩展研究，以更详细地探索FGF-2调控的这对基因如何控制肿瘤的生长环境。

参考资料：

1#Possible new cancer treatment target discovered（来源：哥德堡大学官网）

2#Sagar Mahaleet al. HnRNPK maintains single strand RNA through controlling double-strand RNA in mammalian cells. Nature Communications. (2022)