JACS：晶态促进Henry反应——手性汇聚构建全取代[N]-不对称中心

导读

近日，美国北卡罗来纳大学教堂山分校Jeffrey S. Johnson课题组报道了一种γ,γ-二取代硝基烷烃的手性汇聚（stereoconvergent）Henry反应，合成了一系列高官能团化的结构单元（building blocks），其中包含多达五个连续的手性中心（包括一个全取代的[N]-不对称中心）。机理研究表明，通过基于晶态手性的控制，从而使底物能够有效的进行串联π-加成，实现了复杂无环多手性化合物的合成。

正文

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

全取代含氮的碳手性中心（fully substituted [N]-bearing carbon stereogenic centers）的手性结构单元广泛存在于各类天然产物和药物试剂中。同时，此类化合物的生物活性通常与其绝对构型相关。例如，诺华公司开发的强效抗疟药物NITD609（R-对映异构体），其药效几乎是其对映异构体的10倍。然而，将全取代含氮的碳手性中心引入小分子中仍具有挑战。碱催化硝基烷烃和羰基亲电试剂的偶联反应（即Henry反应）是构建全取代含氮的碳手性中心的潜在策略，涉及碳-碳键的形成，可合成β-氨基醇以及α-羟基羰基化合物，具有100％的原子经济性。然而，大多数Henry反应主要以硝基甲烷作为亲核底物（Scheme 1a, scenario 1）。随着硝基烷前亲核试剂的复杂性增加，反应的效率和实用性均会受到影响。为了抑制不需要的缩合产物（Scheme 1a, scenarios 1-2）以及通过retro-aldol反应进行的产物分解，必须控制反应介质的碱度。后者在Scheme 1a的scenarios 3-4中更为严重，其中庞大的烷基取代基的空间分布有利于键断裂。为了规避这些问题，现有的方法通常需要在低温下进行反应并使用过渡金属催化剂来实现高水平的立体控制。由于这些原因，scenarios 3和4目前尚不完善。

同时，将Henry反应用于多组分多米诺反应中的关键合成步骤，是解决上述问题的另一种方法。现有方法通常需在低温下进行反应以实现高水平的手性控制，但反应时间过长。并且，部分产物的稳定性低，导致后处理过程之前需额外的保护步骤。目前为止，仅有两例通过α,α-取代硝基烷烃构建全取代含氮的碳手性中心的反应，但反应的收率以及非对映选择性适中。在此，Jeffrey S. Johnson课题组提出了一种替代性的策略，即通过简单的硝基烷与π-亲电试剂进行串联亲核加成，生成了全取代含氮的碳手性中心的的有机结构单元（Scheme 1b）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Jeffrey S. Johnson课题组报道了一种晶态（Crystallization）促进手性汇聚Henry反应，合成了一系列吡喃半缩酮衍生物以及苯甲酸酯衍生物（Scheme 2）。其中，该反应具有操作简单，反应无需额外的保护步骤，且反应仅需常规的过滤分离操作。

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首先，作者以硝基烷烃1a与吡啶醛2作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选。当使用0.1当量的DBU，1.75当量的吡啶醛2，在2-MeTHF溶剂中23 oC反应24 h，可以96%的收率得到吡喃半缩酮产物3c，dr > 20:1。其中，醚类溶剂对于产物的单一非对映异构体的选择性结晶至关重要。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对单取代硝基烷的Henry反应的底物范围进行了扩展（Table 1）。研究表明，当醛底物的R1为含有卤素的芳基、吡啶基、苯乙烯基和苯乙炔基时，均可顺利与1aa-1bb反应，获得相应的吡喃半缩酮产物3a-3f，收率为77-94%，dr > 20:1。值得注意的是，反应仅需通过单次过滤分离，即可获得所需的吡喃半缩酮产物，无需进一步纯化。

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同时，使用廉价的原料，通过简单的四步反应，可合成吡喃半缩酮产物3a，且无需柱色谱分离，从而进一步证明了反应的实用性（Scheme 3）。

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随后，作者对双取代硝基烷的Henry反应的底物范围进行了扩展（Table 2）。通过对反应条件的再次优化后发现，当使用0.25当量的DBU，2.5当量的醛，在2-MeTHF溶剂中室温反应48 h，可使反应顺利进行。同时，当醛底物的R1为含有卤素的芳基、吡啶基、苯乙烯基和苯乙炔基时，均可顺利与1c反应，获得相应的吡喃半缩酮产物4a-4d，收率为77-95%，dr > 20:1。其次，当底物1中的Ar1为N-甲基吡咯基、含有氰基与卤素取代的芳基，获得相应的吡喃半缩酮产物4e-4g，收率为84-90%，dr > 20:1。当底物1中的Ar2为含有三氟甲基取代的芳基，获得相应的吡喃半缩酮产物4h-4i，收率为85-93%，dr > 20:1。同时，含有哌啶酰胺单元的底物1，也是合适的底物，获得相应的吡喃半缩酮产物4j，收率为93%，dr > 20:1。此外，在某些情况下，硝基烷的γ-位的甲基取代会导致吡喃半缩酮在温和条件下发生retro-aldol裂解，获得相应的无环苯甲酸酯产物5a-5e，收率为73-96%，dr > 20:1。值得注意的是，在比较4i和5d时，仅通过改变酮的特性，就可选择性地获得苯甲酸酯产物，且完全优于吡喃半缩酮产物。

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紧接着，作者对反应的机理进行了研究（Figure 1）。首先，通过原位断裂实验（situ fragmentation experiment）表明，吡喃半缩酮产物可被迫进行逆羟醛缩合反应（retro aldolization）（Figure 1A）。其次，通过交叉反应研究表明，溶液中Henry/缩酮化（ketalization）步骤的可逆性，与从平衡的非对映体混合物中选择性的结晶相结合，对于实现高水平的非对映体控制是必要的（Figure 1B）。此外，通过Henry/缩酮化串联的原位1H NMR研究表明，在均相条件下，Henry反应中的低非对映控制导致最终苯甲酸酯产物的非对映富集率低（Figure 1C）。同时，结晶不仅简化了所需产物的分离，而且对于形成全取代含氮的碳手性中心的Henry反应中的高水平手性控制也至关重要。

最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。首先，克级规模实验，可以87%的收率获得苯甲酸酯产物5a（dr > 20:1），以89%的收率获得吡喃半缩酮产物4d（dr > 20:1）（Scheme 4a）。其次，吡喃半缩酮产物4d可进行多种转化，如叠氮化（6a）、还原（6b和6c）、还原环化（6d）以及氰化（6e）反应（Scheme 4b），且反应过程中的非对映选择性不受影响。此外，苯甲酸酯产物5a经还原性内酰胺化，可一步合成具有价值的γ-内酰胺化合物6g（Scheme 4c）。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc . ）

总结

美国北卡罗来纳大学教堂山分校Jeffrey S. Johnson课题组报道了一种晶态促进手性汇聚Henry反应，合成了一系列吡喃半缩酮衍生物以及苯甲酸酯衍生物。其中，该反应具有操作简单，反应无需额外的保护步骤，且反应仅需常规的过滤分离操作。此外，通过后期衍生化实验，可进一步转化为相应的四氢吡喃、叠氮化物、腈、1,2-氨基醇和γ-内酰胺衍生物。原位反应监测实验表明，反应的非对映选择性是由结晶的热力学控制。

文献详情：

Pedro De Jesús Cruz, Jeffrey S. Johnson*. Crystallization-Enabled Henry Reactions: Stereoconvergent Construction of Fully Substituted [N]‑Asymmetric Centers. J. Am. Chem. Soc.2022. https://doi.org/10.1021/jacs.2c06669