2011至2021年国家自然科学基金中医领域申请及资助情况分析

国家自然科学基金委员会(National Natural Science FoundationofChinaNSFC)在“十三五规划”中，将“中医理论的现代科学内涵及其对中药发掘的指导价值研究”纳入了医学部优先发展领域，并在其主要研究方向中提出了应加强证候与病证研究结合，深入挖掘其中的现代科学内涵。辨证论治是中医学的基本特点，也是中医学的精髓所在，辨证论治的要义是“审证求机，辨机论治”。证候是治疗时立法处方的主要依据,证候基础研究一直是中医药推广及中医理论现代化的核心内容。我国的证候研究从20世纪50年代开始兴起，至80、90年代证候规范化工作逐步展开。NSFC在1988年将“证候基础”设置为单独的学科领域，迄目前为止在NSFC的资助下业内已制定了一系列的中医证候诊断标准。本研究对2011至2021年证候基础研究的申请与资助情况进行了分析探讨目前证候基础研究的热点与存在的问题，以期为该领域内学者提供参考。

1.证候基础领域项目申请和资助总体情况

2011至2021年,证候基础领域的申请数量共计1070项 其中受NSFC资助的175项 总资助经费7811万元,平均资助率达16.4%。而同期中医学所有领域申请数量共计49 017项，资助数为6690项平均资助率为13.6%。各年份具体资助情况见表1。中医学最高资助率为2014年的19.0%，2014年之后呈现逐年下降趋势。证候基础领域最高资助率为2016的23.5%，2016年之后也呈逐年递减。

近年来，在国家卫生政策方针的指导和推动下，中医药事业发展迅速国家自然科学基金中医相关申请数量逐年递增。然而,证候基础领域的申请和资助数量却在逐年下降，资助金额也从2011年的1085万下降到2021年的311万。2021年中医证候基础领域申请数量仅为72项(包括优秀青年基金1项、杰出青年基金1项和联合基金项目1项)。面上项目、青年基金和地区基金整体申请情况变化趋势一致，具体各年份的资助情况见图1。证候基础研究难度相对大，部分地区从事该领域研究的人员较少。青年基金申请者是面上项目的后备力量，青年人才的匮乏和相关领域近年来缺乏研究热点或许是该领域发展缓慢的主要因素之一。

2.证候基础领域依托单位分布情况

2011至2021年共有125家依托单位参与了证候领域的申请，其中46家依托单位受资助。该期间内申请数量10项以上的依托单位共计29家，见图2，从申请热度图中可以看出，伴随着证候基础领域整体申请热度的降低。该领域申请依托单位集中化的趋势愈加明显。

2011至2021年获资助项目数在10项以上的仅有7家单位,分别为山东中医药大学、上海中医药大学、甘肃中医药大学 、广州中医药大学、北京中医药大学、山西中医药大学和成都中医药大学。见表2。

3.受连续资助项目分布情况

项目连续资助情况侧面反映了学者对证候研究的深度。从2011至2021年，共有149位学者获得NSFC中医学证候基础领域的资助，其中来自12个单位的20位学者获得2次及以上资助，连续资助情况略高于中医内科领域"。广州中医药大学、山东中医药大学、上海中医药大学和山西中医药大学有2人及以上获得多次资助。近10年内，共4位学者获得3次及以上资助，这4位学者分别来自中国中医科学院广安门医院、甘肃中医药大学(地区基金)南方医科大学和新疆医科大学(地区基金)研究分别围绕血瘀证的生物学基础、香砂六君子汤治疗脾虚证慢性蒸缩性胃炎的机制分析、结直肠癌的证候特征、西北燥证的生物特征及其对代谢性疾病的影响进行深入探讨。

4.证候基础研究热点分析

4.1 证候要素

证候要素是对病变当前位置与性质的判别。证候要素的提出，是为了突出专科病位，使辨证体系更符合临床辨证的思维原理。证候要素的研究是证候基础领域中一个重要的研究方向，通过分析近年来证候要素相关项目的申请情况，发现其热点主要可归纳为三个方向的内容:(1)证候要素辨证量表的制定 评价与证素间关系的分析:(2)从证候要素探究证候特点及演变规律:(3)证候要素与生物学指标的相关性。

4.2 病证结合动物模型围绕

“病证结合动物模型的造模方法争议较大，证候属性判断方法不确定，认可度低”等瓶颈问题.研究人员对病证结合动物模型进行了一定的探索。病证结合动物模型的探索热潮出现在2015年之前，2015年以后对于该方向的研究热度明显下降。该类研究的多数研究者在经典疾病模型的基础上利用传统中医学病因，建立疾病证候的动物模型.并通过以下研究思路进行模型评价:(1)以前期研究确定的证候生物标志物为核心指标，评价模型动物证候属性；(2)以动物行为体征等宏观生物学表征结合生化指标等现代医学表征，建立模型评判标准；(3)通过行为学组织病理学和方剂反证(“以方测证”)相结合进行模型评价。

4.3 证候规范化

2015年之后，随着生物信息和人工智能领域的兴起，基于数据分析和数理统计模型的研究在医疗领域开始普及。此时，证候规范化研究方向出现了一些基于数据挖掘和图像识别方法的资助项目，从不同角度探究证候间的多维变化、状态转移和患者的异质性，使证候量化和客观化在证候诊断上减少临床医生的主观评价，提高证候诊断的精确性。如通过图像面积计算，对血瘀证肝癌患者舌瘀斑的面积及苔色进行定量分析构建肝癌患者舌象特征表达信息库，挖掘提取肝癌患者舌质、舌苔与舌体特征信息,揭示肝癌患者瘀血舌象特征及其证候的发生机制。利用影像组学标签作为独立生物学指标，评估急性脑卒中患者证候特征。利用现代多维潜变量理论方法，建立溃疡性结肠炎证候潜变量与外显变量的数学逻辑公式，计算患者的标准化证候得分，建立符合中医规律、体现溃疡性结肠炎特色的证候量化指标，建立一套创新的证候定量化研究方法。通过结构方程模型获得寻常型银屑病证候的演变关系及发展规律等，利用灰色马尔可夫预测模型进行证候预测，通过高效精确的证候诊断提高寻常型银屑病中医治疗的临床疗效。

4.4 证候物质基础

证候物质基础研究更注重挖掘单一证候在特定疾病下的生物学基础。其中研究热点证候为血瘀证、肝郁证、气阴两虚证以及肾虚证，关注的疾病主要有高血压冠心病、阿尔茨海默病和乙肝等如“miR-1283调控ATF4/CHOP通路在高血压病血瘀证形成中的作用及机制研究”“基于整体代谢网络的血瘀证'异病同证’(冠心病、糖尿病)的生物学基础研究”“基于糖代谢的AD和PD异病同证生物学机制及地黄饮子的干预作用研究”等。

近十年共有16个血瘀证相关项目接受资助，其相关疾病主要涉及高血压、冠心病等心脑血管疾病。见图3。

在具体机制阐释中，其中有7个项目从不同角度阐释了血管内皮损伤与血瘀证的形成密切相关研究方向相对聚集。见表3。

肝郁证等情志相关的证候共获资助20项,研究内容涉及多系统疾病,如抑郁、焦虑、高血压、腹泻型肠易激综合征、溃疡性结肠炎、经前期综合征等，其机制探索角度以神经药理调节方向居多，如从μ阿片受体分布、数量和功能变化特点探究经前期综合征肝气郁证物质基础:研究经前期综合征肝气郁证患者不同脑区谷氨酸y-氨基丁酸(glutamic acidy-aminobu tvrate,Glu-GABA)代谢通路中神经递质动态变化及关键酶的活性及功能:突触可朔性相关的受体后信号转导、基因转录调控及其下游靶基因表达水平的改变与抑郁症肝气郁结证的关系等。

肾藏精，精生髓，髓聚于脑。肾虚证是许多中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等的典型证候。在中枢神经系统疾病的研究中，主要以tau蛋白异常、淀粉样前体蛋白代谢失调、神经细胞凋亡、泛素-蛋白酶体通路、免疫炎症反应、胆碱能系统为切入点探索肾精亏虚证的生物学内涵。“肾主生殖”理论是中医肾藏象学说的重要组成部分，肾虚对生殖功能的影响也是该证候的研究热点之一。

肠道菌群是近年证候物质基础研究方法学的热点。2013年“肠道菌群与人体健康”被Science列入年度科学十大突破。肠道微生物种类繁多，数量庞大，其作为机体不可分割的“器官”,对人体正常生理功能和异常病理变化都有很大的影响。从图4中可见，自2016年开始肠道菌群的研究热度逐步上升，2019年度更是超过了证候基础领域申请总量的20%。在这一过程中，研究关注的科学问题也在逐渐变化。2011至2016年申请项目关注的科学问题集中于某种疾病证候与肠道微生态特征的相关性，如“溃疡性结肠炎虚实标本证与肠道微生态的相关性研究”“代谢综合征“痰证’肠道菌群结构特征及其与血糖、血脂水平的相关性研究"等。2017年和2018年一部分学者开始从肠道菌群与代谢等其他组学之间的共变化探讨证候物质基础,如“基于Toll样受体通路与肠道'微生物-代谢’共变化的慢性肝病湿热证物质基础与功能研究”“基于肠道菌群与代谢组关联的整合分析探索类风湿关节炎寒热证候的生物学基础”等,另一部分学者着眼于中药对肠道微生态的调节机制研究，如“大肠癌术后化疗湿热证肠道微生态变化及半夏泻心汤调节机制研究”等。在2018年以前,证候肠道微生态的研究领域主要集中于消化和代谢性疾病2018年以后随着大脑-肠道之间双向信号的发现等一系列研究“脑-肠轴”概念被引入中医药研究证候研究领域出现了一批神经系统相关疾病和情志相关证候的研究。如“地黄饮子干预帕金森病肾虚证a-突触核蛋白异常聚集与肠道菌群紊乱相关性研究"等。

一方面，随着研究的深入和证候相关数据的积累，基础的菌群和证候的相关性探索研究逐步向更复杂的不同系统间对话和相关机制联系转化:另一方面肠道微生态研究也有其局限性菌群调节对于急性发作期病症等适用性低。因此，对于已有经验积累的研究人员，应当进一步思考如何针对证候的相关科学问题,进行可持续的、深人的、细化的研究;对于初步涉及该领域的研究人员,首先需要考虑肠道微生态是否适合用于解决课题所关注的科学假说其次要做好相关课题的调研，了解目前整个行业发展水平，在此基础上提出一些新的研究思路。

5.中医证候基础研究领域申请问题与思考

5.1 领域代码的理解与选择

张伯礼院士提出证候的研究是中医药现代化进程中的基础性研究可通过现代数理学 生化、病理等多学科手段，从整体系统、细胞和分子的不同水平开展5目前，NSFC医学部中医学(H31)共设立了21个研究方向，对现有中医学主要研究领域进行了科学划分。2021年的申请中，仍然存在研究人员代码选择不准确的问题，其中以痰热雍肺证为示范的病证结合以证统病的证候物质基础关键技术研究”“基于肠道微生态宏基因组测序探讨中医学寒热证的概念内涵”等证候实质研究课题选择了H3108代码以出血性中风为示范的证素辨证方法学研究”选择了H3121而“基于'肠道微生态-短链脂肪酸-离子转运’路径探讨'湿盛则濡泄’的病理机制”病因病机相关课题“捻转补泻针刺手法在风痰瘀阻型缺血性中风患者运动功能障碍中的量效机制研究”针灸治疗相关课题选择了证候基础领域。申请者应充分理解设立代码的科学含义，选择最符合项目申请的领域方向。

5.2 研究连续性不足

研究项目连续性及深入性不足是国家自然科学基金受资助项目的普遍性问题。虽然在145名受资助学者中有17位学者受到了2次及以上资助,连续资助情况高于中医内科学，但连续资助的项目整体研究连续性仍不高。2011至2021年，研究方向聚焦研究成果较突出的有中国中医科学院血瘀证研究课题组。该课题通过前后4个项目的资助，从microRNA组学microRNA表达的甲基化调控、 IncRNA-miRNA调控网络和多组学网络模块整合，由浅入深地挖掘血瘀证在转录组层面的物质基础，为血瘀证的证候标准化诊断提供了一定的科学基础。而在其余的受连续资助研究者中5位研究者在第2次接受资助时，研究方向发生了较大改变。证候应是多因素调控的，具有时空性、系统性及特定演变规律的临床特征群，在体内表现为不同疾病发生发展过程中共同存在的物质变化。证候是中医学的特有概念，证候物质基础研究一直是中医药研究的难点。从历年项目数的减少中，可以看出证候研究目前陷入瓶颈期。研究连续性低,代表性成果少,质量不高，以及依托单位对中医基础学科的弱化，难以吸引年轻学者参与或许是原因之一。

5.3 缺乏研究创新性

2020年NSFC开始试点基于“鼓励探索突出原创:聚焦前沿独辟蹊径:需求牵引,突破瓶颈;共性导向,交叉融通"四类科学问题属性引导资助导向。其中,首当其冲的就是鼓励探索、突出原创。中医学是一门注重传承的学科传承是理论、学术思想、治疗经验的传承:创新应当是研究角度、研究方法和研究设计的创新，如何将传承与研究创新有机结合，发掘中医治疗优势，是目前研究亟需需要思考的问题。2021年是我国向创新型国家前列目标迈进的开局之年通过梳理可以看出证候基础研究的创新性相对滞缓，因此更应该通过交叉融合和不断的学习思考,推动学科创新和发展。

5.4 病证结合研究推进力不足

疾病与证候之间的相互影响是证候基础研究的难点。证候与疾病之间存在着客观的特异性和非特异性联系特异性联系反映着该证候的生物学本质，不随疾病的改变而发生变化:非特异性联系是由疾病发病机制引起的生物学变化，不同证候在同一疾病当中或许存在相同的非特异性联系，这也是“同病异证”和“异病同证”的生物学基础。在实际环境中还存在药物干预因素对内环境的影响，这也加大了证候研究的困难。目前的研究项目注重探讨特定疾病证候的特征性，而缺少对疾病和证候的深入剖析。

证候动物模型是制约领域研究发展的另一关键问题。截至目前，仅血瘀证的动物模型就有50种之多。由此可见,动物模型的造模方法和评价指标尚未得到公认,仍处于实验探索阶段8。稳定的动物模型是基础研究的重要保障，也是研究得以持续深入进行的基石,希望更多的交叉学科学者能关注病证结合动物模型的探索,建立稳定的模型技术标准和评价标准。

6.结语

近年来中医学领域基础科学问题(包括证候基础)研究热度趋冷，研究热点不突出、人才流向更偏于临床等都是重要原因。目前,国家对于中医药的发展提供大力支持的同时，也对广大科研工作者提出了更高的要求。证候是中医独有的概念。王永炎院士提出，证候是一个非线性的“内实外虚”“动态时空”和“多维界面”的复杂巨系统。如何为证候提供客观评判的科学依据,如何推动证候领域的传承创新，是该领域长期发展所面临的问题。广大研究者需要凝练证候领域关键科学问题，建立多学科融合的科研平台，深入系统地研究证候基础的核心科学问题，用现代科学的方法阐释中医药原创思维的科学内涵，推动中医药事业高质量发展。