上海
研究表明，皮质-纹状体功能缺陷与ASD的发病机制有关。而磁共振成像（MRI）也发现ASD患者大脑纹状体表面损伤与行为缺陷的相关性。
Nurr1是一种孤儿受体，在多巴胺能神经元的发育、维持、分化和存活中起着至关重要的作用。Nurr1调节多种必需蛋白质并激活酪氨酸蛋白激酶受体Ret，以促进多巴胺能神经元生长和存活。研究表明一些神经发育疾病中存在Nurr1失调，而ASD家族的基因组和外显子组测序数据比较显示Nurr1存在移码变异。
在此背景下，2022年8月10日，首尔国立大学医学院药理学和生物医学系Hye-Sun Kim课题组在Translational Psychiatry上发表了题为Transcriptomic analysis in the striatum reveals the involvement of Nurr1 in the social behavior of prenatally valproic acid-exposed male mice的研究型论文，揭示Nurr1调控产前暴露于丙戊酸的雄性小鼠的社交行为。
首先，课题组对纹状体树突进行了高尔基染色，发现VPA（丙戊酸）处理后的小鼠DMS（背内侧纹状体）树突和成熟树突棘密度显著减少，MEA电生理记录及热图结果表明其DMS神经元活动下降。
表达多巴胺受体的中等有棘神经元（MSN）是纹状体中的主要神经元，而课题组通过WB实验发现VPA小鼠纹状体中表达D1和D2受体的MSN数量分别减少和增加。纹状体主要接收大脑皮层和丘脑的谷氨酸能信号和来自黑质/腹侧被盖区（SN/VTA）的多巴胺能信号。课题组WB结果显示：VPA小鼠皮质纹状体末端的VGLUT1表达量和黑质纹状体多巴胺能神经末端DAT表达量显著降低，这可能是VPA小鼠DMS中树突棘密度降低的基础。
随后，课题组对两组小鼠纹状体进行RNA测序，结果显示VPA小鼠纹状体中共有348个基因上调，而258个基因下调。课题组选取了10个差异最大的基因进一步研究。GO分析显示上调的基因与神经元兴奋性和ASD症状有关，而下调的基因主要与骨发育相关。而对上调基因的PCR和WB结果表明VPA小鼠纹状体中Nurr1在转录和翻译水平上都异常活跃。
那么下调Nurr1对VPA小鼠是否有治疗作用呢？
课题组在VPA小鼠出生后第三周注射sh-RNA慢病毒至背侧纹状体将Nurr1敲除，行为学测试结果显示：在三箱社交第二阶段，VPA小鼠在熟悉鼠和陌生鼠附近停留时间没有差异，表现出社交新颖性缺陷，而敲掉Nurr1后则恢复了其社交新颖性。此外，高尔基染色和WB结果表明Nurr1的敲除增加了VPA小鼠纹状体中成熟树突棘、DAT和D1的数量。此外，课题组发现Nurr1激动剂——AQ可以在盐水组小鼠中诱导出与VPA小鼠相同的行为学和形态学缺陷。
鉴于上述Nurr1与ASD样行为的显著相关性，课题组最后研究了Nurr1在其他ASD模型鼠中的表达水平，并发现Nurr1在,PatDp+/-小鼠中表达量也显著增加。这进一步证明了Nurr1在ASD发病过程中的重要性。
总的来说，本文主要以形态学染色、转录和翻译水平分析结合行为学测试发现VPA小鼠纹状体中Nurr1表达上调导致成熟型树突棘密度减少从而诱发ASD样社交新颖性缺陷。下调Nurr1的表达则可以缓解该症状，此研究结果为Nurr1作为ASD的治疗靶点提供了数据支撑。
文章参考：
https://doi.org/10.1038/S41398-022-02056-Z
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