首届罕见病FOCUS高峰论坛圆满结束，多方聚力HLH患者诊疗

*仅供医学专业人士阅读参考

聚焦HLH诊疗现状，多方协作共建罕见病生态圈。

噬血细胞综合征，又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），作为一种罕见的严重威胁生命的疾病，大众及医护人员对HLH认知率较低。因其进展迅速、生存期短、病死率高，且治疗手段相对较少，在临床治疗上一直存在着巨大的未被满足的需求。

为加强各区域对HLH的认知以及诊疗水平的提升，进一步探讨如何多方协作共建罕见病生态圈，8月20日，首届苏庇罕见病FOCUS高峰论坛在北京、南京、上海圆满召开。

本次会议以“聚力浩罕，庇护新生”为主题，由苏州大学附属第一医院吴德沛教授和首都医科大学附属北京儿童医院王天有教授共同担任大会主席，邀请了多位国内外知名专家学者，采用线下、线上结合的方式，不仅带来一场精彩纷呈的学术盛宴，并且共话国内罕见病防治体系建设和罕见病生态圈的构建，为“健康中国2030”的伟大目标贡献一份力量。

会议伊始，Sobi AB国际部资深副总裁Norbert Oppitz先生与苏庇中国总经理何卓励女士致欢迎辞，期待苏庇与医者携手合作，提高罕见病诊疗水平。紧接着，吴德沛教授和王天有教授分别对本次会议的召开表示感谢并致辞：“真正有药可治的罕见病屈指可数，依马利尤单抗为国内复发难治性原发性HLH患者带来了福音，希望通过本次会议，进一步提高HLH的诊治水平，期待在多方努力下能够提高HLH患者的治愈率、降低死亡率！”紧接着，随着启动仪式的开始，代表着罕见病患者的天空被点亮，会议正式拉开序幕。

第一篇章：庇护希望

本次大会共分为三大篇章，在第一篇章中，王天有教授和美国辛辛那提儿童医院Michael Jordan教授分别就中国HLH诊治现状、IFN-γ在HLH发病机制中的作用以及依马利尤单抗关键研究数据解读为主题进行学术分享。

王天有教授的主题报告指出：

• 随着我国HLH诊治水平的提高，HLH患者生存情况有所改善。

• 今年发布的首部国内HLH诊治指南，制定了规范的诊断及治疗流程，对于我国HLH诊疗具有重要指导价值。

• 但HLH在临床上仍然存在早期识别和诊断困难、复发难治性HLH治疗难度大、EB病毒相关HLH和淋巴瘤相关HLH生存率低、HLH疾病负担重等问题。

展望未来，王天有教授表示新药的研发、依马利尤单抗在继发性HLH的应用与探索、中国患者的临床研究布局和不同治疗策略的探索是进一步提升我国HLH诊疗水平的方向。

Michael Jordan教授的分享详细解释了HLH的发病机制：

• 在HLH发病过程中，CD8+T细胞持续活化，分泌大量IFN-γ，人体中可检测到高水平的IFN-γ及下游趋化因子（如：CXCL-9）。

• IFN-γ是HLH疾病发生发展的驱动因素，通过阻断IFN-γ能够明显延缓疾病进程。

• 依马利尤单抗作为全人源化单克隆抗体，能够高效结合人体内游离和受体结合型IFN-γ，抑制其生物学活性。

依马利尤单抗关键临床研究（NI-0501-04），是一项探索依马利尤单抗在原发性HLH患者中安全性、耐受性、药代动力学和疗效的II/III期、开放标签、单臂、全球多中心临床研究。在27例复发难治患者中，总缓解率高达63%（95%CI，42~81），中位至首次缓解时间为8天，70%的患儿接受了造血干细胞移植（HSCT），移植后1年生存率89.5%（95%CI，64.1~97.3） [1] 。依马利尤单抗起效快，缓解率高，桥接移植的患者比率高达70%，给患者带来了生存获益。

Michael Jordan教授介绍了一例确诊为EBV-HLH的2岁男性患儿，对依托泊苷、地塞米松等一线治疗方案无效，并且合并了巨细胞病毒感染、结核分枝杆菌及真菌感染，同时还出现肾衰竭、中枢神经系统症状及消化道出血，通过抗IFN-γ单抗治疗后患者各项异常指标均逐渐恢复正常。

此外，Michael Jordan教授总结了应用依马利尤单抗的临床建议：

• 不建议参考患者血浆IFN-γ水平来判断是否应用依马利尤单抗，CXCL-9是提示体内IFN-γ水平（游离及受体结合型IFN-γ）更稳定的指标，可以通过监测CXCL-9进行疾病诊断并评估依马利尤单抗的疗效；临床实践中，依马利尤单抗的起始剂量往往会高达3mg/kg，甚至6mg/kg，因为如果选择1mg/kg，有近一半患者需要加量。

• 考虑到依托泊苷、地塞米松和依马利尤单抗在治疗HLH的机制上有互补之处，可以考虑联合治疗。

本篇章的“大咖对话”环节，由浙江大学医学院附属儿童医院汤永民教授主持，Michael Jordan教授、苏州大学附属第一医院何雪峰教授、四川大学华西医院牛挺教授、首都医科大学附属北京儿童医院钱素云教授、浙江大学医学院附属儿童医院徐晓军教授、重庆医科大学附属儿童医院于洁教授、首都医科大学附属北京儿童医院张蕊教授，结合报告内容及临床实践经历，从如何在临床上更好地应用依马利尤单抗、如何基于HLH的诊疗现状开展临床研究展开了精彩讨论。

• 目前国内HLH患者仍存在很高的未被满足的临床治疗需求，应用现有的常规治疗手段后仍有部分患者疗效不佳，依马利尤单抗作为一种全人源化抗IFN-γ单克隆抗体，相比化疗药物及糖皮质激素不良反应相对较小，并且应用依马利尤单抗后，患者疗效显著，有更大机会接受HSCT治疗，移植后一年生存率也相当可观，对于复发难治性HLH患者来说有很大获益[1]，可以达到“减毒增效”的目的。

• 对于重症、多器官衰竭，或合并严重感染、肝损、粒细胞降低的HLH患者，传统免疫化疗应用受限，可探索靶向药物在其中的应用价值。

• 目前依马利尤单抗在国内临床实际应用经验较少，未来可根据国内患者临床特点进一步调整方案使患者得到最佳获益，如联合治疗、根据关键的生物标志物进行疗效评价及确定最佳治疗时机等。

• 密切监测细胞因子对HLH患者进行早期识别、早期诊断、病情评估非常重要，有利于及时开展个体化分层治疗。

• 依马利尤单抗对难治复发性的原发性HLH患者疗效可以肯定，但是我国HLH患者流行病学特点是以EBV-HLH多见，可达70%以上，此外还有风湿免疫疾病相关HLH的患者。未来依马利尤单抗在继发性HLH中的使用，是一个值得探讨与研究的问题。

第二篇章：庇佑生机

在第二篇章中，国家卫健委卫生发展研究中心万泉主任和意大利罗马Bambino Gesù儿童医院Fabrizio de Benedetti教授分别就如何从经济角度看罕见病防治体系建设及抗IFN-γ治疗全球研究进展为主题进行了精彩分享。

万泉主任在报告中指出：

• HLH给患者带来严重健康损失，给家庭带来沉重经济负担，因此有必要对HLH经济负担进行分析，为完善HLH疾病防治体系及筹资保障政策建议提供依据。

• HLH作为罕见病，易导致家庭陷入灾难性卫生支出及“因病致贫”的困境，而医疗资源的稀缺性及分布不均也为HLH诊疗带来极大挑战。

• 在“共建共享、全民健康”的主题指导下，应发挥政府财政支持、基本医保、大病保险、医疗救助、商业健康保险等多层次医疗保障作用。

• 发挥社会组织力量等方式一同建立多元筹资保障机制，保障每一位罕见病患者的利益。

接下来，Fabrizio de Benedetti教授在主题报告中首先明确了HLH的发病机制，无论在原发性HLH或是在继发性HLH中，IFN-γ均可出现明显升高，其下游趋化因子CXCL-9也可出现增高。

随后，Fabrizio de Benedetti教授详细介绍了两项临床试验，其中一项探索依马利尤单抗在sJIA-MAS患者中安全性、耐受性、药代动力学和疗效的开放标签、单臂、多中心临床研究（NCT0331185）证明了依马利尤单抗可以通过快速中和IFN-γ控制MAS活动，且耐受性、安全性良好。另一项关于依马利尤单抗在MAS患者中应用的全球多中心研究正在进行，中国也有研究中心参与。

本篇章最后的“大咖对话”环节，由复旦大学附属儿科医院翟晓文教授主持，南京医科大学附属儿童医院方拥军教授、苏州大学附属儿童医院胡绍燕教授、首都医科大学附属北京儿童医院李彩凤教授、复旦大学附属儿科医院孙利教授、北京京都儿童医院孙媛教授、万泉主任，从如何减轻罕见病患者疾病负担、探讨继发性HLH的诊治难点及治疗前景方面展开了深入讨论。

• 进一步完善HLH诊疗方案及新型药物的研发能为政府进行经济学评价、作出医疗决策提供更多有效信息，促进药物可及性。

• 通过医学专家的全面评估、社会爱心人士对罕见病的关注、医保及商保的支持、媒体对罕见病的正向宣传等，使每一位罕见病患者都能得到有效救治与帮助。

• 巨噬细胞活化综合征（MAS）病情进展迅速，早期诊断和早期治疗非常关键，动态监测异常指标能够对疾病的发生发展进行早期预警，依马利尤单抗在MAS中的应用值得期待。

• EBV-HLH是我国HLH最常见亚型，如能得到早期治疗，预后相对满意，但难治性EBV-HLH生存率仍较低。依马利尤单抗通过平息细胞因子风暴可以稳定重症HLH患者病情，为HSCT创造机会，在难治性EBV-HLH中的应用价值值得进一步探讨。

总结篇章：庇致光芒

会议最后，吴德沛教授以“从噬血细胞综合征新药中国开发策略看罕见病管理”为题进行分享，认为罕见病在管理方面存在“诊断难、治疗难、负担重”等挑战，对于这些挑战，国家已经出台一系列政策推动罕见病诊疗发展，吴教授指出罕见病不仅是医学问题，更是社会问题。

接着吴德沛教授以HLH新药依马利尤单抗为例，讲述了罕见病治疗药物的临床开发策略。最后吴德沛教授表示，罕见病的有效管理是国家中长期战略目标，实现该目标，需要多方合作与推进。在大家的共同努力下，共筑罕见病绿色生态圈，共建“健康中国2030”。

结语

会议最后，大会主席吴德沛教授和王天有教授表示，通过本次苏庇罕见病高峰论坛，使更多医务工作者、社会各界人士对HLH这种罕见病的诊治现状有更多了解，认识到目前在罕见病领域还有很大的未被满足的需求，也对依马利尤单抗这一新型药物在HLH中的应用有了更系统的了解，期待未来有更多临床研究数据结果支持，为我国更多HLH患者的治疗带来新的希望！

参考文献

[1] Locatelli F, Jordan MB, Allen C, et al. Emapalumab in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis. N Engl J Med[J]. 2020, 382(19): 1811-1822.

审批号：NP-23498，有效期至：2023年8月24日

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