脑细胞图谱计划能为AD带来新疗法吗？

与健康人相比，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）患者的大脑通常会因为神经元的死亡和其互相连接的减少发生萎缩：体积减小、皮质变薄、脑区间的沟回扩大。然而，由于大脑中数百亿神经元组成的网络过于复杂，导致这种脑萎缩的原因尚未探明，能将其逆转的疗法更无从谈起。

针对这一难题，艾伦研究所（Allen Institute）发起的西雅图阿尔茨海默病脑细胞图谱计划（Seattle Alzheimer’s Disease Brain Cell Atlas，SEA-AD），力图回到根本，通过研究大量单个细胞，在细胞和分子层面上绘制出一幅包含AD病程中各个脑区和各种细胞病变的综合图谱，帮助人们厘清AD病因，并开发对应疗法。在2022年阿尔茨海默病协会国际会议上公布的首批数据中，SEA-AD已经完成了对120万脑细胞的检测。

健康人大脑（左）与AD患者大脑（右）

doi: 10.1007/s00702-015-1461-x

01

计划背景

SEA-AD由美国国家衰老研究所（National Institute on Aging，NIA）资助，总部位于艾伦研究所，也有部分项目于华盛顿大学医学中心（UW Medicine，UWM）和凯萨医疗集团华盛顿卫生研究所（Kaiser Permanente Washington Health Research Institute）开展。NIA主任理查德·霍兹（Richard Hodes）表示，因为我们尚不清楚AD大量的通路中哪些最为重要，所以需要绘制出一幅尽可能包含脑细胞病变的综合图谱，诸如SEA-AD的进展将使我们进一步认识疾病背后的机理，让AD的预防和治疗成为可能。

该计划用到的大脑样本来自成人思维变化研究（Adult Changes in Thought）和UWM AD研究中心，大脑的捐赠由华盛顿大学医学院生物库与整合研究实验室（University of Washington School of Medicine BioRepository and Integrated Research）调度。目前已有84例人脑样本，包含健康老人和各个阶段AD患者的大脑，研究人员希望通过对比研究找到最容易受到AD影响的一类细胞。

通过单细胞RNA测序等实验方法，研究者们根据基因的表达情况，将84例人脑中的120万细胞分成各种类型，并将其与美国国立卫生研究院资助的脑计划细胞普查网络（BRAIN Initiative Cell Census Network）研究年轻健康大脑得到的细胞图谱进行比较。此外，研究团队还通过高度定量的神经病理学方法，测定了大脑中AD相关蛋白和特定细胞的空间组成。日前发布的首批数据包含细胞与分子图谱，和包含Aβ在内的相关蛋白表达情况的显微图片。

研究人员分析了来自阿尔茨海默病

不同阶段的84例人脑中的120万细胞

Erik Dinnel/Allen Institute

02

新发现

AD并不是一开始就损伤全脑所有细胞，而是从与记忆有关的内嗅皮层开始，随着疾病进展慢慢影响周边的脑区，最终引起遍布大脑皮层各处神经元的死亡。SEA-AD的最终目标是从分子和细胞层面上理解上述整个过程。

大量累积的Aβ和tau蛋白是AD中两种标志性的病变。在发病早期，作为大脑中的免疫细胞，小胶质细胞可四处移动以分解这些蛋白，帮助修复大脑。但如果它们过于活跃，则又会引发神经炎症，反过来加速疾病恶化。不幸的是，SEA-AD观察到AD患者的大脑中小胶质细胞的比例较健康人有所上升。该结论也与此前麻省总医院2021年发表于《自然》的研究相互印证，后者发现星形胶质细胞分泌的白细胞介素3可作用于小胶质细胞，减轻神经炎症，延缓AD导致的认知下降。

此外，研究人员还将目光聚焦于在病程中期受损的颞中回，发现了一群可与皮层各处产生长连接的神经元尤其容易受AD影响。人的高级认知功能发生于大脑皮层，这些神经元纤长的轴突如同其间传递信息的高速公路，它们一旦受损，认知功能就会受到影响。这也与AD患者记忆、语言和学习能力下降的临床表现相符。

“既然我们已经看到特定的神经元群体消失了，那么更大的问题是为什么它们会消失？”SEA-AD的神经科学家凯尔·特拉瓦格利尼（Kyle Travaglini）表示，“我们的愿景是识别出易受损的神经元，保护它们，使其免于死亡。为了实现这一愿景，首先我们需要理解这些神经元为什么会死亡。”

AD患者与健康人大脑颞中回各类型细胞数量差异

Allen Institute

03

研究意义

目前公布的数据仅是整个SEA-AD计划的一小部分，随着更多数据的采集与发布，研究人员将通过比较AD患者和健康人大脑间基因表达的差异进一步探索病因。“我们并不指望仅观察一个脑区就解决所有问题。”SEA-AD首席科学家、艾伦脑科学研究所的高级研究员埃德·莱恩（Ed Lein）博士表示，“AD的发展横跨不同的脑区及其中的多种细胞，部分脑区在病程早期和晚期均会受到影响。我们想描绘出疾病在其间发展的轨迹，最终找到在尚可逆转的发病初期导致疾病的关键因素。”

受惠于近些年研究大体量脑细胞的技术进展，我们终于能在细胞层面上看清AD大脑中发生的病变细节。虽然有许多科学家都致力于破解AD之谜，但以绘制细胞图谱为研究手段的SEA-AD采取的却是一种前所未有的角度，它也将使我们发现更多治疗AD的新靶点与新疗法。倘若SEA-AD真能摸清最初导致AD发病的关键因素，那对AD的预防和治疗都将是一剂定心丸，也将为AD的药物研发带来新的风暴。

参考

[1] https://www.npr.org/sections/health-shots/2022/08/01/1113825311/alzheimers-researchers-are-looking-beyond-plaques-and-tangles-for-new-treatments

[2] https://medicalxpress.com/news/2022-07-cell-scientists-high-resolution-brain-alzheimer.html

[3] https://www.fiercebiotech.com/research/search-alzheimers-drug-targets-allen-institute-builds-massive-brain-cell-map

编译：郑宸| 封面：Allen Institute

编辑：光影 | 排版：光影