【有机】面手性环钯催化剂催化异噁唑啉酮的高区域和高对映选择性烯丙基烷基化反应

不对称烯丙基烷基化（AAAs）反应可以有效地在目标产物中引入双键，因而该反应被广泛用于有机化学合成中。Pd(0)催化烯丙基醋酸酯/碳酸酯经历氧化加成过程生成的亲电阳离子π-烯丙基-Pd配合物再与软亲核试剂的反应则是最典型的AAAs反应，但该类反应的烯丙基部分局限于E-构型（Scheme 1a）。最近，德国斯图加特大学René Peters课题组发现手性Ir(I)配合物和非手性Pd(II)盐这种二元催化系统可以有效地催化异噁唑啉酮的不对称烯丙基烷基化反应（Scheme 1b）。其中，由于该反应生成的N-烯丙基中间体会发生[3,3]-重排，所以无论原来的烯丙基双键是E-构型还是Z-构型，重排后的新双键的构型都是E-构型。

基于上述研究背景，德国斯图加特大学René Peters和山东大学陆刚团队成功实现了面手性环钯催化剂催化异噁唑啉酮与E-或Z-构型的烯丙基衍生物的高区域和高对映选择性烯丙基烷基化反应（Scheme 1c）。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202210145）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以烯丙基三氯乙酰亚胺酯1a和异噁唑啉酮2A为模板底物，通过催化剂、配体以及溶剂等条件进行筛选，确定最优条件为（Table 1）：以E-1a为模板底物，以4 mol% PPFIP-acac为催化剂，以CHCl 3 为溶剂，在24 ℃条件下反应48 h，能以91%的收率、91%的对映选择性以及>99:1的E/Z比得到产物E-3aA；若将E-1a换成Z-1a，反应条件不变，反应能以89%的收率、99%的对映选择性以及1:22的E/Z比得到产物Z-3aA。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最优反应条件下，作者对反应的底物范围进行了考察（Table 2）。各种链状烷基、环烷基取代、含酯、醚、腈等官能团取代的烯丙基三氯乙酰亚胺酯以及各种苄基、芳基、萘基取代的异噁唑啉酮均能较好地适应反应条件，并能以良好的收率、良好至优异的对映选择性以及E/Z比得到E-或Z-构型的产物。但当烯丙基三氯乙酰亚胺酯的R Z 取代基为苯基，或异噁唑啉酮R 2 取代基为甲基时，反应只能以较低的E/Z比得到相应产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了阐明反应机理，作者进行了一系列对照实验（Scheme 2）。在最优反应条件下，烯丙基酰亚胺重排产物5不能参与反应，该结果排除了S N 2机制。支链烯丙基亚胺酯6主要生成N-烯丙基化衍生物7，且只能以较低的对映选择性得到产物E-3aA。此外，N-烯丙基化衍生物8不能进一步发生[3,3]-重排转化为3aA。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算，提出可能的反应机理（Figure 1）。首先，Pd(II)催化剂通过协同金属去质子化（CMD）机理活化异噁唑啉酮的C-H键，经历中间体TS1，生成N结合的Pd(II)中间体int3。随后，int3与E-烯丙基酰亚胺酯E-1b发生配体交换得到更加稳定的中间体int4。原则上，int4可以经历C-O氧化加成和C-C键还原消除串联过程得到C-烯丙基化产物，即经历中间体TS2c。但计算结果显示TS2a具备相对较低的能垒，即最后int4是发生S N 2反应生成C-烯丙基化产物，该计算结果与实验结果相符。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

不可逆的S N 2烯丙基化步骤决定了该反应的对映选择性，基于此，作者提出两种过渡态模型TS2a和TS2b。TS2a和TS2b之间的势垒差（ΔΔG‡ = 3.2 kcal/mol）与实验观察到的高对映选择性一致。其中，优势过渡态TS2a中具有稳定的π∙∙∙π相互作用：烯丙基-苯基和苯基-苯基相互作用；而劣势过渡态TS2b中只有苯基-苯基相互作用。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：德国斯图加特大学René Peters和山东大学陆刚团队报道了面手性环钯催化剂催化异噁唑啉酮与E-或Z-构型的烯丙基衍生物的不对称烯丙基烷基化反应，该反应能以良好的收率、良好至优异的对映选择性和E/Z比分别得到E-或Z-构型的产物。同时，DFT计算表明反应是通过S N 2途径进行的，而不是经历传统的π-烯丙基-Pd配合物中间体。

论文信息：

Stereoretentive Regio- and Enantioselective Allylation of Isoxazolinones by a Planar Chiral Palladacycle Catalyst

Xin Yu,† Lingfei Hu,† Wolfgang Frey, Gang Lu,* and René Peters*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202210145

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