田爱国团队揭示肠道干细胞再生的一个新机制

许多成人组织和器官包括肠道都依赖常驻干细胞来维持体内平衡和再生。在哺乳动物中的研究发现，肠道急性损伤导致肠道干细胞（ISCs）缺失时，肠道干细胞的后代细胞可以去分化以产生肠道干细胞。然而，肠道干细胞的后代细胞是否以及如何在生理条件下产生肠道干细胞仍然未知。

2022年8月11日，杜兰大学的田爱国研究团队在EMBO Journal上在线发表标题为Damage-induced regeneration of the intestinal stem cell pool through enteroblast mitosis in the Drosophila midgut的最新研究成果。在此项工作中，研究人员发现了调控果蝇肠干细胞再生的一种新机制。对这种新机制的深入了解可以帮助我们了解人类小肠癌的发生机制以及帮助我们开发针对小肠癌的新型药物和疗法。

田爱国研究团队以果蝇为模式动物，探究成体干细胞的再生机制。他们的研究表明，果蝇的肠道在感染病原菌后会诱导肠道干细胞的后代细胞成肠细胞 (enteroblasts) 进入有丝分裂周期。成肠细胞在正常的情况下已经失去了有丝分裂的能力，只能通过核内复制 (endoreplication) 发育分化成为吸收型细胞（enterocytes）。 研究者们的进一步研究发现果蝇的肠道在感染病原菌后，成肠细胞内的表皮生长因子受体 (EGFR) -Ras 信号通路被激活，激活后的表皮生长因子受体信号通路驱动成肠细胞自主进入有丝分裂。值得注意的是，他们的研究发现分裂中的成肠细胞没有获得肠道干细胞的特性。

研究者们的进一步研究是通过对成肠细胞的有丝分裂产生的后代进行谱系追踪，发现其后代中包括肠道干细胞样的细胞。进一步的分析发现这些肠道干细胞样的细胞可以分化成为成熟的分泌型后代细胞和吸收型后代细胞，这也表明来自于成肠细胞的肠道干细胞样的细胞是具有多能性的干细胞。

成熟的细胞可以通过去分化形成干细胞，这种方式是直接通过让这些成熟的细胞获得干细胞的特性而成为干细胞。但是这里的成肠细胞即使进入到有丝分裂周期也没有获得干细胞的特性，表明这种形成干细胞的机制和以前发现的机制不同。为了进一步研究这些肠道干细胞样的细胞如何从成肠细胞中产生，研究者们利用双色的谱系追踪分析方法发现成肠细胞经过有丝分裂后可以产生两个肠道干细胞样的细胞。进一步的对新产生的这两个细胞的后代进行分析表明它们都有干细胞的特性，可以分裂和分化产生成熟的细胞。另外通过阻止细胞的有丝分裂则可以阻止新的干细胞样的细胞的产生。

本研究表明肠道干细胞可以通过肠道干细胞的后代细胞经过有丝分裂后产生。病原菌通过激活表皮生长因子受体 (EGFR)-Ras 信号通路，诱导成肠细胞改变细胞周期，从而进入有丝分裂周期。这些成肠细胞进入有丝分裂后产生的细胞获得肠道干细胞的特性。

本文揭示了肠道干细胞再生的一个新机制，对于进一步了解肠癌的发生和诊治提供了新思路。

https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2022110834

制版人：十一

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