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间充质干细胞移植在治疗特发性帕金森病中的安全性研究

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神经系统疾病是全球残疾的主要原因,帕金森病 (PD) 是增长最快的。

临床症状伴有震颤和运动迟缓等多种运动症状,容易出现失眠、抑郁、焦虑和认知功能障碍等其他非运动症状,影响患者的生活质量。

帕金森病中的神经退行性病变是无情的进展,迫切需要寻找有效和安全的疾病缓解疗法。



大量证据支持神经炎症在退行性过程中的关键作用,已知这是由胶质细胞、外周淋巴细胞、促炎细胞因子/趋化因子和生长因子变化的相互作用所协调的。帕金森病神经元-胶质微环境的炎症状况在人类死后组织、体内模型(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶、6-羟基多巴胺、鱼藤酮、脂多糖 (LPS)和SNc提取物)和体外模型。炎症在毒素诱导和遗传模型中也发挥着重要作用以及关于抗炎药物方案降低风险的流行病学研究证实了它的重要作用。

2021年,《Movement Disorders-Wiley Online Library》发布了一项最新临床前研究,向特发性帕金森患者静脉移植同种异体骨髓来源的间充质干细胞(allo-hMSCs),结果患者表现是安全的,耐受性良好,并且在轻度/中度情况下无免疫原性帕金森病患者。



背景:神经炎症在帕金森发病机制中起关键作用,异基因骨髓间充质干细胞可用作免疫调节疗法。

目的:本研究的目的是证明静脉同种异体骨髓来源的间充质干细胞在 PD 患者中的安全性和耐受性。

方法:这是一项为期12个月的单中心开放标签剂量递增1期研究,对20名轻度/中度PD受试者进行单次静脉输注,共4剂中的1剂:1、3、6或10×106同种异体骨髓间充质干细胞/kg,在输注后3、12、24和52周评估。

主要结果安全措施包括输血反应、研究相关不良事件和免疫原性反应。次要结果包括对外周标志物、PD进展和脑灌注变化的影响。

主要结果:安全

所有20名受试者均接受单次静脉输注并在输注后24小时进行监测。3名患者报告TEAE、1名静脉炎、1名肘前窝血肿和1名头痛(表1)。



总体而言,我们的数据显示炎症细胞因子的下调与较高剂量组C和 D中发生的BDNF增加相结合(图1)

TNF-α是一种促炎细胞因子,在C组24和52周时分别下降42%和50%,在D组在3、12和52周时分别下降26%、48%和54% ( P<0.05)。CCL22对单核细胞、树突细胞、自然杀伤细胞和T淋巴细胞具有趋化活性,C组在24周和52周时分别下降45%和50%(P<0.05)和46%、37% ,在第 12周、第24周和第52周时,D组分别为36%(P<0.05)。

最后,调节突触可塑性和促进神经元存活的神经营养因子BDNF在D组52周时增加了50%(p<0.05)。A组和B组的TNF-α、CCL22和BDNF没有显著变化。



评分量表:在停止状态下测试时,所有患者的运动能力都得到改善(图2A-D)。除了1名患者在输注后3周出现运动障碍并需要减少多巴胺,所有患者均在输注后24周维持其基线多巴胺能方案。

最高剂量(10×106allo-hMSCs/kg,D组)对降低UPDRS、UPDRS运动和H&Y评分具有最显著的效果

在52周时,D组在统一帕金森病评定量表(UPDRS)运动中持续平均±SD降低14.4±8.6(P<0.01),在UPDRS中总体降低20.8±12.4。这种减少也出现在以 AE出现运动障碍的患者中。MDS-UPDRS仅在基线和输注后第52周测量。MDS-UPDRS总分和MDS-UPDRS运动评分的最显著降低也见于D组。这是自我报告的英格兰日常生活活动量表(ADL)评分同样如此,在D组的第3周、第12周和第24周显著增加(P<0.01)。

在52周时,所有组的39项帕金森病问卷(PDQ-39)评分都有临床显著降低;最显著的降低是D组的18.8分。



描述评分量表的平均值±SEM每组的变化。(A)UPDRS运动评分。( B ) UPDRS总分。( C ) MDS-UPDRS 运动评分。( D ) MDS-UPDRS总分。

这项临床研究证明在1至10×10^6的剂量范围内单次静脉输注 allo-hMSCs是安全的、耐受性良好且无免疫原性的研究轻度至中度PD受试者中的allo-hMSCs/kg。我们的试点研究招募了一组不同的患者,这些患者依次被纳入4个递增剂量队列中的1个。所有患者均接受了1次分配剂量的输注,在输注期间或最初24小时内未发生任何严重不良事件。

迄今为止,已有大量关于静脉间充质干细胞治疗对其他神经退行性疾病的影响的研究,包括多系统萎缩、进行性核上性麻痹、多发性硬化、和肌萎缩侧索硬化症 (ALS),所有这些都显示了安全性并表明了一些有效性证据。间充质干细胞较低的免疫原性支持我们选择使用来自年轻健康供体的allo-hMSCs作为帕金森治疗的潜在有效和可行的选择

国际临床试验方面进展

截至2022年8月12日,在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov上注册的干细胞治疗帕金森的临床研究就达27项



国内临床备案方面

我国实行干细胞项目备案制度之后,已有三个关于帕金森的备案获批:《人胚胎干细胞来源的神经前体细胞治疗帕金森病》(2017年首批)、《人源神经干细胞治疗早发型帕金森病伴运动并发症的安全性与初步有效性评价》、《人源神经干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性临床研究》。



MSC疗法的潜在治疗益处主要依赖于旁分泌作用。在这项研究中,评估了多种外周标志物以阐明可能的作用机制。我们的研究结果表明TNF-α和CCL22的血清水平降低,BDNF增加。在较高剂量的C组和D组中,抗炎作用似乎更强烈,并且可能与潜在的作用机制有关。先前已在PD患者中报道了高水平的TNF-α和CCL2以及低水平的BDNF。



本研究表明,在轻中度帕金森病患者中,单次输注1至10×106静脉allo-hMSCs/kg的同种异体MSC是安全的、耐受性良好且无免疫原性的。根据我们的次要结果,我们的研究确定了干细胞移植治疗帕金森对临床进展影响最大的细胞剂量数。

随着人们平均寿命的延长,目前帕金森病已经成为继肿瘤、心脑血管疾病之后,中老年人面临的第三大“杀手”。帕金森的治疗以及患者生活的改善成为了科学研究的热点。

近年来,干细胞移植技术的迅猛发展,干细胞治疗帕金森病已经取得了一系列的突破性成果。相信随着科学研究与医疗技术的不断发展与进步,干细胞移植治疗帕金森病不仅限于改善症状,而是有可能真正地阻止疾病的发展。

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