细胞衰老引发机体衰老！研究证实，外源性补充干细胞有助于解决问题

　　撰文：南方医科大学 Mie

　　专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

　　近日，美国国立卫生研究院Isabel Beerman等人在《老年学杂志》（The Journals of Gerontology）上发表的综述认为干细胞疗法具有恢复机体老化系统功能的潜力[1]：之前已有学者对衰老生物体中成体干细胞进行研究，确定了老化干细胞的功能及表型的改变与它们所在的系统年龄相关特征保持一致，证明老化的干细胞是系统走向衰老的关键因素。因此，理论上外源性补充强大的干细胞不仅可以为系统补充额外的年轻干细胞，还可以修复老化系统，从而达到治疗机体虚弱、衰老的目的。

　　关于衰老的学说有很多，主要有端粒缩短、氧化应激、DNA损伤、以及细胞周期阻滞等因素。目前普遍认为衰老是因为细胞活性下降、凋亡，最终导致细胞、组织和器官衰老，因此有着“机体衰老即是细胞衰老”的说法。

　　其中，成体干细胞拥有愈合组织和维持器官稳态的内源性能力。在整个衰老过程中，成体干细胞负责宿主系统的维护和修复，但随着机体不断走向衰老，这些细胞也会逐渐老化，拥有的内源性能力下降，系统无法得到及时的维持以及修复，不断被侵蚀，最终走向衰老之路。

　　在这篇综述中，强调了“外源性补充健康的干细胞”来改善机体老化的系统。针对这一思路，众多研究者开展了临床前实验以及临床应用研究。

　　临床前研究证实

　　改善干细胞的老化，可以修复系统老化

　　研究表明[2]，肌肉再生会随着机体衰老而受损，部分原因是骨骼肌干细胞的自主功能下降，系统无法得到及时的维护及修复。相比于年轻小鼠的骨骼肌干细胞，老年小鼠三分之二的骨骼肌干细胞在本质上是有缺陷的，将老年小鼠的骨骼肌干细胞移植至年轻免疫缺陷小鼠体内，发现年轻免疫缺陷小鼠肌纤维修复能力及干细胞再生能力降低；而将年轻小鼠的骨骼肌干细胞移植至年轻免疫缺陷小鼠体内则不会出现以上情况。这证实了老化干细胞能力的丢失并不能通过移植到年轻受体肌肉系统中来消除、克服。

　　[2]实验流程图

　　针对以上结果，研究者用小分子抑制剂处理离体的老化骨骼肌干细胞，并在多孔水凝胶基质上培养以恢复老化骨骼肌干细胞潜力，之后将这些恢复潜力的干细胞移植至年轻免疫缺陷小鼠体内，发现体外扩增的老化干细胞在体内重建干细胞储备并不断增殖，实现肌肉系统修复。

　　[2] 体外扩增的老化骨骼肌干细胞后代在体内重建干细胞储备并不断增殖

　　2020年，另一项关于老年肌肉干细胞再生研究表明[3]：在小鼠实验中，移植具有iPSC重编程因子瞬时表达的老年肌肉干细胞能够与年轻肌肉干细胞相似的速度修复老年小鼠受伤的肌肉。之后开展人体体外研究，使用从不同年龄范围（10-80岁）患者获得的肌肉干细胞手术样本进行研究，所得到的结果与小鼠实验结果相一致。

　　临床前实验证实，改变干细胞的老化可以对宿主系统起着良好的促进作用，从而达到改善系统老化的目的。

　　临床试验证实

　　输注干细胞可以减少炎症因子，改善衰老系统

　　2017年一项II期随机、双盲、安慰剂对照临床试验[4]证实了人类同种异体间充质干细胞(allo-hMSCs)可发挥免疫调节作用并促进组织、系统修复，达到抗衰老目的。将所纳入的受试者分为三组，一组静脉注射1亿个allo-hMSCs（100M组），一组注射2亿个allo-hMSCs（200M组），一组为安慰组。三组平均年龄为75岁左右。

　　[4]实验流程图

　　在输注1个月后，随访发现输注干细胞组均出现免疫改善，100M组的6分钟步行测试、简短的体能检查和1秒用力呼气量均有所改善，而200M组及安慰组未发现此改善。

　　随访6个月时，100M组的血清TNF-α水平下降。100M组和200M组B细胞胞内TNF-α水平显著降低，早期和晚期活化的T细胞减少。

　　在随访过程中未发现与治疗相关的严重不良事件。

　　表明外源性输注干细胞可以通过减少循环炎症细胞因子来减轻衰老表型，改变生态位，改善宿主系统。

　　小结与展望

　　干细胞修复衰老机体，潜力巨大

　　研究发现，宿主系统在衰老过程中的不同特性及所扮演的重要的角色，可以通过改变老化的干细胞使其年轻化，来缓解大多数衰老表型，修复系统老化；研究还发现，外源性输注年轻、健壮的干细胞也可达到此效果。

　　当前，随着研究的发展，人们开始了解了宿主系统衰老及干细胞干预的复杂相互作用，还需要更多临床前研究及临床试验来评估最大疗效、安全性和潜在风险。未来，这种抗衰老的创新方案的发展与推进，需要多个领域的合作——包括干细胞移植以及药物干预等的协调。随着研究的不断深入及成熟，相信未来将会带来有效和令人兴奋的新型治疗方案。

　　参考文献：

　　[1] Joshua M Hare, MD, Isabel Beerman, PhD, Potential of Stem Cell-Based Therapy to Restore Function in Aging Systems: Are We There Yet?, The Journals of Gerontology: Series A, Volume 77, Issue 7, July 2022, Pages 1292–1294.

　　链接：https://doi.org/10.1093/gerona/glac003

　　[2] Cosgrove BD, Gilbert PM, Porpiglia E, et al. Rejuvenation of the muscle stem cell population restores strength to injured aged muscles. Nat Med. 2014;20(3):255-264.

　　链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24531378/

　　[3] Sarkar TJ, Quarta M, Mukherjee S, et al. Transient non-integrative expression of nuclear reprogramming factors promotes multifaceted amelioration of aging in human cells. Nat Commun. 2020;11(1):1545. Published 2020 Mar 24.

　　链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32210226/

　　[4] Tompkins BA, DiFede DL, Khan A, et al. Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Aging Frailty: A Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017;72(11):1513-1522.

　　链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28977399/