【BMJ】新型小分子使癌症患者更易获得免疫治疗！|细胞|蛋白|抗体|t细胞

【BMJ】新型小分子使癌症患者更易获得免疫治疗！

2022-08-09 18:34:02　来源: 转化医学网

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作者：Jevin

导读：研究者通过使用计算机辅助药物设计模型和数据库，发现了可以调节PD-1 / PD-L1相互作用的新型小分子。与传统单克隆抗体相比，它所需生产时间更短，成本也更低。而且可以增加口服生物利用度，生物效率和短半衰期活性以及患者治疗的便捷性。

特拉维夫大学和里斯本大学的研究人员联合鉴定并合成了一种小分子，它已经成为治疗一系列癌症更容易获得以及更有效的抗体替代品。该研究结果发表于《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上。

https://jitc.bmj.com/content/10/7/e004695

单克隆抗体的局限性

2018年，科学家通过激活免疫系统治疗癌症。2020年，研究人员发现称为T细胞的免疫细胞表达蛋白PD-1，当它与癌细胞中表达的蛋白PD-L1结合时，该蛋白会使T细胞自身的活性失效。事实上，PD-1和PD-L1之间的相互作用会使癌细胞麻痹T细胞，进而阻止它们攻击癌细胞。研究人员开发了中和PD-1或PD-L1的抗体，从而释放T细胞以有效对抗癌症。

针对PD-1 / PD-L1蛋白的抗体已被批准用于临床，它是对抗癌症的巨大希望。这种免疫疗法可以显著改善患者的预后，而且不会伴随化疗等治疗带来的严重副作用。

虽然这些治疗药物在有反应的患者中观察到了显著的临床结果，但很大一部分患者并没有从当前可用的免疫检查点抑制剂中受益，这说明了开发新的免疫治疗药物的重要性。而且这些抗体的生产成本很高，并非所有患者都可以获得。此外，治疗不会影响实体瘤的所有部分，因为抗体太大且无法穿透并到达肿瘤较不易接近以及暴露的区域。

利用CADD模型和数据库寻找小分子

如今，特拉维夫大学和里斯本大学的研究人员已经使用生物信息学和数据分析工具找到了比这些抗体的更小，更智能的替代品。

研究者从数千种分子结构开始选择，通过使用计算机辅助药物设计（CADD）模型和数据库，发现了可以调节PD-1 / PD-L1相互作用的新型小分子。为此，他们在计算机分析中结合体外，离体和体内实验研究来评估新型化合物调节PD-1 / PD-L1相互作用和增强T细胞功能的能力。

在第二阶段，他们报告了新型小分子的鉴定，这些小分子像抗PD-L1 / PD-1抗体一样，可以刺激人体适应性免疫反应。与这些生物化合物不同，新发现的小分子能够将T淋巴细胞广泛浸润到三维实体肿瘤模型中，并将细胞毒性T淋巴细胞募集到体内肿瘤微环境中。因此具有巨大潜力，此外，研究人员还发现了一个新的有很大前景的小分子候选家族，它们调节PD-L1 / PD-1信号通路，促进效应子CD8 T细胞广泛浸润到肿瘤微环境中。

实验证实了计算机候选药物是PD-1 / PD-L1相互作用的真正抑制剂。通过使用患者的外周血单核细胞（PBMC）和自体肿瘤细胞，利用二维（2D）和三维（3D）多细胞癌症模型来评估它们对T细胞功能的影响。此外，使用人源化PD-1 / PD-L1小鼠模型来证明小分子抑制剂在减少肿瘤体积和介导抗肿瘤免疫反应方面的能力。

新型小分子的优势

与抗体治疗相比，新分子具有一些优势。

首先是成本，由于抗体是生物分子而不是合成分子，因此需要复杂的基础设施和可观的资金来生产，每位患者每年的花费约为20万美元。相比之下，运用简单设备合成的小分子，所需生产时间短，成本也很低。

同时，小分子可以增加口服生物利用度，生物效率和短半衰期活性。可以在肿瘤微环境（TME）内提供更大的扩散速率，在其他细胞源内靶向PD-L1，以及避免在抗PD-1治疗中观察到的巨噬细胞介导的耐药性的可能性。

小分子的另一个优点是，患者可能能够在家中口服，而无需在医院进行静脉注射。这大大增加了患者治疗的便捷性。

除此之外，实验表明，小分子改善了实体瘤团内免疫细胞的活化。实体瘤的表面积是异质性的，如果肿瘤特定区域的血管较少，抗体将无法进入内部。另一方面，小分子弥漫，因此不完全依赖于肿瘤的血管或其高通透性。因此在未来，小分子将会商业化，癌症患者也能负担得起免疫疗法的费用。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/10/7/e004695

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。