中科院2区-if6.1:木犀草素结合Src,促STAT3泛素化并在细胞和小鼠发挥抗黑色素瘤作用

【写在前面】：本期推荐的是由香港浸会大学中医药学院康盛中药肾病研究中心、陕西师范大学食品工程与营养科学学院食品绿色加工与安全控制陕西工程实验室、香港浸会大学持续进修学院天然保健品研发中心等研究团队合作近期发表于Biochemical Pharmacology(IF6.100)的一篇文章，揭示木犀草素结合Src,促进STAT3泛素化并在细胞和小鼠模型发挥抗黑色素瘤作用。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Luteolin binds Src, promotes STAT3 protein ubiquitination and exerts anti-melanoma effects in cell and mouse models

信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 已被提议作为黑色素瘤预防的靶标。据报道，木犀草素是一种富含生物活性的黄酮类化合物，在体外具有抗黑色素瘤活性。然而，其体内抗黑色素瘤作用和潜在机制尚未完全阐明（背景）。在这项研究中，十个细胞系和两个小鼠模型（B16F10 同种异体移植模型和 A375 异种移植模型）用于评估木犀草素的体外和体内抗黑色素瘤作用。使用STAT3过度激活的稳定A375细胞系来确定STAT3信号传导在木犀草素抗黑色素瘤作用中的作用（方法）。结果表明，木犀草素剂量依赖性地降低黑色素瘤细胞的活力。木犀草素还诱导A375和B16F10黑色素瘤细胞凋亡，并抑制其迁移和侵袭。从机制上讲，木犀草素抑制 STAT3和 Src（STAT3 的上游激酶）的磷酸化，加速泛素-蛋白酶体途径介导的 STAT3 降解，并下调参与黑色素瘤细胞存活和侵袭的 STAT3靶向基因的表达。分子建模和表面等离子共振成像表明，木犀草素与 Src 的蛋白激酶结构域稳定结合。动物研究表明，预防性施用木犀草素可抑制 A375 和 B16F10 黑色素瘤小鼠的黑色素瘤生长和 Src/STAT3 信号传导。此外，A375细胞中的 STAT3过度激活降低了木犀草素的抗黑色素瘤作用（结果）。我们的研究结果表明，木犀草素通过抑制 STAT3活化和促进黑色素瘤细胞中STAT3蛋白降解来抑制 STAT3信号传导，从而表现出抗黑色素瘤作用。该研究为开发木犀草素作为黑色素瘤的化学预防剂提供了进一步的药理学基础（结论）。

图文摘要

【前言】

由于生物活性和低毒性，天然存在的植物化学物质作为预防黑色素瘤的有希望的候选物越来越受到关注。木犀草素（3',4',5,7-四羟基黄酮）是一种生物活性黄酮类化合物，在中草药、水果和蔬菜中含量丰富。先前的研究表明，木犀草素对多种癌症的细胞生长具有抑制作用。在黑色素瘤细胞中，木犀草素已被证明可抑制增殖、诱导细胞凋亡和逆转缺氧诱导的上皮-间质转化 (EMT)。然而，其体内抗黑色素瘤作用和潜在机制仍有待研究。据报道，木犀草素可抑制胰腺癌、乳腺癌、胆管癌细胞、癌细胞和肝癌细胞中的 STAT3 信号传导。然而，木犀草素是否抑制黑色素瘤细胞中的 STAT3 信号传导以及 STAT3 信号传导抑制是否有助于木犀草素的抗黑色素瘤作用仍然未知。

在本研究中，我们首次研究了木犀草素对黑色素瘤细胞中STAT3信号传导的影响，并确定了STAT3信号传导抑制在木犀草素抗黑色素瘤作用中的作用。该研究为开发木犀草素作为黑色素瘤的化学预防剂提供了药理学基础。

【结果部分】

1.木犀草素在黑色素瘤细胞中的细胞毒性作用。

2.木犀草素可抑制黑色素瘤细胞的迁移和侵袭。

3.木犀草素抑制了黑色素瘤细胞中的STAT3信号通路。

4.木犀草素直接与Src蛋白结合并促进UPP介导的STAT3降解。

5.STAT3的过度激活降低了木犀草素的抗黑色素瘤的作用。

6.木犀草素在携带同基因B16F10黑色素瘤肿瘤的C57BL/6小鼠和携带人A375异种移植瘤的裸鼠中的抗黑色素瘤作用。

【结论与讨论】

总之，我们的研究表明，木犀草素在体外和体内发挥抗黑色素瘤作用，对正常细胞和黑色素瘤小鼠没有明显毒性，并且通过与 Src 蛋白结合和加速STAT3蛋白降解抑制 STAT3 信号传导有助于抗黑色素瘤。先前的研究表明，木犀草素对包括黑色素瘤在内的皮肤癌具有有益作用，并且具有相对较好的生物利用度和安全性。我们和同行的研究结果表明，木犀草素有潜力发展成为一种有效且安全的黑色素瘤化学预防剂。根据我们的实验数据，我们建议以无毒剂量（10 mg/kg）的木犀草素临床试验预防和治疗黑色素瘤。

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