韩宝惠教授：小细胞肺癌二线治疗破局之选引进博鳌，芦比替定显著改善患者生存获益

前言

小细胞肺癌（SCLC）恶性程度高，预后极差，2/3的患者在确诊时已发生远处转移1，致疾病进展迅速，复发率高，是肺癌治疗中一块“难啃的硬骨头”。对于复发后的SCLC患者，现有治疗方案乏善可陈，拓扑替康作为SCLC二线标准方案已在临床中应用超过20年，但受益于其疗效的患者尚不足1/42。

Lurbinectedin（暂译：芦比替定）的出现打破了复发SCLC的治疗困局。2020年，芦比替定获得美国FDA加速批准，用于治疗在含铂类化疗过程中或化疗后出现疾病进展的转移性SCLC成年患者。这是继拓扑替康后的20多年来、FDA首个批准的用于治疗复发SCLC的新分子实体。

近日，芦比替定作为临床急需用药，落地海南博鳌乐城先行区特定医疗机构博鳌未来医院，使这一SCLC二线治疗的“破局之选”迈出惠及中国患者的第一步。对此，医脉通特邀上海交通大学附属胸科医院呼吸内科学科主任韩宝惠教授分享当前SCLC的治疗进展以及芦比替定的临床应用及未来展望。

专家简介

韩宝惠教授

• 上海交通大学附属胸科医院，教授、博士生导师、呼吸内科学科主任

• 上海市领军人才、优秀学科带头人

• 中华肺癌学院执行院长

• CSCO执委，CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委

• 亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委

• 中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委

• 上海市抗癌协会副理事长

• 上海市医学会肿瘤靶分子专委会副主委

• 上海市医师学会呼吸学会副会长

• 擅长肺癌诊断及多学科治疗，肺癌生物免疫靶向治疗及抗肿瘤新药临床研究。2014年获中华医学科技二等奖，第八届中国呼吸医师奖获得者；多次获上海市医学科技奖二三等奖。发表肺癌领域文章200余篇，主编《肿瘤生物免疫靶向治疗》《超声支气管镜技术》专著、主译《抗肿瘤新生血管治疗》，参编专著10余部

治疗困境：SCLC高复发、生存期短，现有二线治疗方案匮乏

肺癌的发病率与死亡率高居我国恶性肿瘤首位3。SCLC约占肺癌总数的15%4，罹患该疾病的患者确诊时多为中晚期，五年生存率仅7%，广泛期SCLC的五年生存率仅3%5。大多数患者在初始治疗后会出现复发及耐药，其中约75%的局部晚期患者和超过90%的转移性患者在治疗2年内复发1。

化疗在SCLC治疗中始终处于不可撼动的基石地位。尽管近年来免疫疗法在SCLC治疗中崭露头角，其与化疗的联用使治疗效果显著提升，但对于不可切除的晚期SCLC患者而言，化疗+免疫联用后的中位总生存期（OS）仅约12-15个月，与临床期望以及与非小细胞肺癌（NSCLC）的生存期相比，差距甚远。

韩宝惠教授将这种差距归因于复发后SCLC二线及后线治疗缺乏良好的治疗策略，其表示“近二十多年来，鲜有疗效良好的药物迈入SCLC二线治疗的临床使用阶段。”作为当前复发SCLC的二线标准用药方案，拓扑替康对于3-6个月敏感复发人群的有效率不足25%，对于<3个月耐药复发人群有效率不足10%2，临床存在亟待满足的治疗需求。

曙光乍现：芦比替定单药二线治疗SCLC患者生存获益提升显著

在NSCLC治疗方案不断推陈出新的当下，SCLC的治疗进展相对缓慢。由于NSCLC常见驱动基因在SCLC中突变频率低，因此SCLC缺乏靶向治疗的基础。芦比替定是一种选择性的致癌基因转录抑制剂，独特的双重作用机制使其在抑制肿瘤基因转录的同时，可调节肿瘤微环境导致肿瘤细胞凋亡6-8。

图1：芦比替定作用机制6-8

芦比替定在美国的上市批准主要依据一项开放标签、单臂、国际多中心II期篮子试验，纳入105例既往接受一线化疗进展的SCLC患者9。结果显示：

• 全部患者的客观缓解率（ORR）为35.2%、疾病控制率（DCR）为68.6%、中位缓解持续时间（DoR）为5.3个月、中位无进展生存期（PFS）为3.5个月、中位OS为9.3个月；

• 敏感型患者（定义为无化疗间隔时间[CTFI]≥90天）的ORR为45%、DCR为81.7%、中位DoR为6.2个月、中位PFS为4.6个月、中位OS为11.9个月；

• 耐药型患者（定义为CTFI<90天）的ORR为22.2%、DCR为51.1%、中位DoR为4.7个月，中位PFS为2.6个月，中位生存期OS为5个月；

图2：海外II期篮子研究数据9

芦比替定也在中国开展了一项单臂、开放标签的I期研究，旨在评估其用于包括复发性SCLC在内的中国晚期实体瘤患者的初步疗效与安全性。从今年ASCO年会上公布的初步研究结果来看10：独立审评委员会评估芦比替定二线治疗中国SCLC患者的ORR为45.5%，中位PFS为6.6个月，中位OS数据未成熟。韩宝惠教授对此评价：与海外II期篮子研究结果相比，中国I期研究中的患者获益更为明显。

此外，现有研究数据亦展现出芦比替定作为一线化疗再挑战替代方案的治疗潜力。NCCN指南建议，对于CTFI≥180天的复发SCLC患者优先考虑再次进行一线方案治疗。芦比替定Ⅱ期篮子研究提示：其二线治疗SCLC具有显著抗肿瘤活性，尤其在CTFI≥180天的复发SCLC患者中，研究者评估的ORR达到60%，OS长达16.2月，具有替代一线化疗方案再挑战的潜力11。

韩宝惠教授表示：“芦比替定作为新型化疗药，其研究数据亮眼，上市后的海外临床应用反响很好，使其从SCLC现有的二线治疗中脱颖而出。我们知道，既往在一线治疗耐药后，临床医生会选用拓扑替康、伊立替康等毒性相对较强的化疗药物。芦比替定与现有治疗方案相比，在短期获益、长期生存上均具有优势，在安全性上亦可圈可点，改变了当下SCLC二线治疗的局面，为患者提供更多获益。”

专家展望：芦比替定联合策略未来可期

目前，芦比替定在美国获批及在海南博鳌应用于临床的适应症均为单药二线治疗复发SCLC。因其突出的治疗潜力，该药物已被纳入2021 ESMO小细胞肺癌临床实践指南12、2022年NCCN小细胞肺癌指南13。

图3：ESMO及NCCN指南推荐的SCLC后线治疗方案11-12

除了单药用于二线治疗，芦比替定也在国际上开展了多项联合用药研究，包括联合化疗、免疫治疗和抗血管生成治疗等。

韩宝惠教授表示：引进博鳌用于临床急需，是芦比替定惠及中国患者的第一步。除了单药用于二线治疗，我们也非常期待芦比替定在联合治疗方面的研究和应用。未来，芦比替定可以通过多中心随机对照研究，探索联合化疗、免疫治疗、以及其他新型的联用组合，进一步挖掘芦比替定的治疗潜力、优化治疗策略。期待芦比替定应用广度的不断拓宽，造福更多SCLC患者。

参考文献：（向上滑动阅览）

1.Rudin CM, et al. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jan 14;7(1):3.

2.von Pawel J, et al. Journal of clinical oncology, 2014, 32(35): 4012-4019.

3.International Agency for Research on Cancer – Population Fact Sheets – China. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.

4.Calles A, et al. Clinical and Translational Oncology, 2019, 21(8): 961-976.

5.Cancer.Net. Lung Cancer - Small Cell: Statistics. Available at https://www.cancer.net/cancer-types/lung-cancer-small-cell/

6.Farago A F, et al. Future Oncology, 2019, 15(3): 231-239.

7.Rajput P S, et al. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2022, 22(5): 812-820.

8.Patel S, et al. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2021, 13: 17588359211020529.

9.Trigo J, et al. The lancet oncology, 2020, 21(5): 645-654.

10.Ying Cheng, et al. ASCO 2022. Abstract 8580

11.Subbiah V, et al. Lung Cancer, 2020, 150: 90-96.

12.Dingemans A M C, et al. Annals of Oncology, 2021, 32(7): 839-853.

13.NCCN Guideline for SCLC：Version 2.2022

编辑：HCM

审校：鱼丸

排版：Uni

执行：Uni