学术大爆发！2022年曹雪涛团队已发表11篇重磅成果

RNA-RBP 相互作用在免疫调节中很重要，并涉及各种免疫疾病。促炎性 T 细胞亚群TH17的分化及其与调节性 T 细胞 (Treg) 生成的平衡与自身免疫发病机制密切相关。RNA-RBP 相互作用在调节 TH17/Treg 分化和自身炎症中的作用仍有待进一步研究。

2022年8月5日，浙江大学/海军军医大学/中国医学科学院基础医学研究所/南开大学曹雪涛及中国医学科学院基础医学研究所/同济大学陈坤共同通讯在Science Advances 在线发表题为“lncRNA-GM targets Foxo1 to promote T cell–mediated autoimmunity”的研究论文，该研究报告 lncRNA-GM 极化 TH17 分化但通过降低 Foxo1 的活性来抑制 iTreg 分化，Foxo1 是一种对抑制 TH17 分化但促进 Treg 生成很重要的转录因子。lncRNA-GM缺陷小鼠免受实验性自身免疫性脑脊髓炎的影响。

机制上，lncRNA-GM 直接与细胞质 Foxo1 结合，从而通过阻断磷酸酶 PP2A 对 Foxo1 的去磷酸化来抑制其活性，进而促进 Il23r 转录。lncRNA-GM (AK026392.1) 的人类同源物也极化人类 TH17 分化。总之，该研究提供了对 lncRNA 和转录因子相互作用在 T 细胞介导的自身免疫性疾病中决定 T 细胞亚群分化的机制洞察。

另外，2022年8月1日，海军军医大学/浙江大学/中国医学科学院基础医学研究所曹雪涛及海军军医大学顾炎等多团队合作在PNAS 在线发表题为“Tumor-polarized GPX3+ AT2 lung epithelial cells promote premetastatic niche formation”的研究论文，该研究通过单细胞测序，确定了肺泡 2 型 (AT2) 上皮细胞的肿瘤极化亚群，其在 PMN 中谷胱甘肽过氧化物酶 3 (GPX3) 的表达增加和白细胞介素 (IL)-10 的高产量。产生 IL-10 的 GPX3+ AT2 细胞抑制 CD4+ T 细胞增殖，但增强了调节性 T 细胞的生成。从机制上讲，GPX3+ AT2 细胞需要肿瘤外泌体诱导 GPX3 表达才能优先产生 IL-10通过稳定缺氧诱导因子 1 (HIF-1α) 和促进 HIF-1α 诱导的 IL-10 产生。因此，AT2 细胞中 GPX3 的条件性敲除抑制了自发转移模型中的肺转移。总之，该研究结果揭示了肿瘤极化 GPX3+ AT2 细胞在促进肺 PMN 形成中的作用，增加了对肺转移中免疫逃避的认识，并为干预肿瘤转移提供了潜在的靶点（点击阅读）。

2022年7月13日，中国医学科学院牛津研究所/中国医学科学院基础医学研究所曹雪涛等团队在Journal of Autoimmunity（IF=15）在线发表题为“Antibody variable region engineering for improving cancer immunotherapy”的综述文章，该综述总结了抗体可变区工程的应用，并讨论了抗体工程在改善癌症治疗方面的未来方向。

2022年7月21日，中国医学科学院牛津研究所/南开大学曹雪涛等团队在Journal of Autoimmunity（IF=15）在线发表题为“Autoantibodies in systemic lupus erythematosus: From immunopathology to therapeutic target”的综述文章，该综述讨论了与 SLE 发病机制有关的自身抗体的诱导和致病功能的机制。该综述还总结了 B 细胞衍生的自身抗体在 SLE 中的治疗应用。

2022年7月20日，海军军医大学曹雪涛团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“RNA-binding protein ZCCHC4 promotes human cancer chemoresistance by disrupting DNA-damage-induced apoptosis”的研究论文，该研究报告含有锌指 CCHC 结构域的蛋白 4 (ZCCHC4) 在多种人类癌症组织中异常高表达，并且与肝细胞癌 (HCC)、胰腺癌和结肠癌患者的不良预后和化疗耐药性有关。ZCCHC4 在体外和体内均促进 HCC 细胞对 DNA 损伤剂 (DDA) 的化学抗性。ZCCHC4的HCC细胞缺乏减少了体内肿瘤生长，并且ZCCHC4表达的瘤内干扰明显增强了DDA诱导的抗肿瘤作用。从机制上讲，ZCCHC4 通过与新的长链非编码 RNA (lncRNA) AL133467.2 相互作用来抑制其促凋亡功能，从而抑制 DNA 损伤诱导的 HCC 细胞凋亡。此外，ZCCHC4 在 DDA 治疗后阻断 AL133467.2 和 γH2AX 之间的相互作用，以抑制凋亡信号并促进对 DDA 的化学抗性。ZCCHC4 的敲除促进 AL133467.2 和 γH2AX 相互作用以增强 HCC 细胞的化学敏感性。总之，该研究将 ZCCHC4 确定为癌症预后不良的新预测因子和改善化疗效果的潜在靶标，为 RBP 及其伴侣在癌症进展和化疗耐药中的作用提供机制见解。

2022年6月27日，海军军医大学/中国医学科学院基础医学研究所/南开大学曹雪涛团队在Journal of Autoimmunity（IF=15）在线发表题为”Dendritic cells in systemic lupus erythematosus: From pathogenesis to therapeutic applications“的综述文章，该综述回顾了 SLE 发病机制中主要 DC 亚群的激活和功能的最新进展，以及靶向 DC 亚群或针对 SLE 状态的治疗潜力。

2022年6月29日，中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“m6A demethylase ALKBH5 is required for antibacterial innate defense by intrinsic motivation of neutrophil migration”的研究论文，该研究报告通过增强中性粒细胞迁移的内在能力，ALKBH5 是抗菌先天防御所必需的。该研究发现 ALKBH5 缺乏会增加盲肠结扎和穿刺 (CLP) 诱导的多种微生物败血症小鼠的死亡率，而缺乏 Alkbh5 的 CLP 小鼠由于中性粒细胞迁移较少而在腹膜腔和血液中表现出更高的细菌负荷和大量促炎细胞因子产生。缺乏 Alkbh5 的中性粒细胞具有较低的 CXCR2 表达，因此表现出向趋化因子 CXCL2 的迁移受损。从机制上讲，ALKBH5 介导的 m6A 去甲基化通过改变 RNA 衰变使中性粒细胞具有高迁移能力，从而调节其靶点、中性粒细胞迁移相关分子的蛋白质表达，包括增加中性粒细胞迁移促进 CXCR2 和 NLRP12 的表达，但降低中性粒细胞的表达迁移抑制 PTGER4、TNC 和 WNK1。总之，该研究结果揭示了 ALKBH5 在印记中性粒细胞迁移促进转录组特征和内在促进中性粒细胞迁移以进行抗菌防御方面的未知作用，突出了靶向中性粒细胞 m6A 修饰在控制细菌感染中的潜在应用。

2022年5月19日，中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛，姜明红及蒋澄宇共同通讯在Journal of Autoimmunity 在线发表题为“Nuclear translocation of RIG-I promotes cellular apoptosis”的研究论文，该研究报道了病毒感染后，RIG-I 在巨噬细胞和成纤维细胞的细胞核中积累，而核 RIG-I 存在于 SLE 患者的外周血单个核细胞 (PBMC) 中。该研究发现核RIG-I与无嘌呤/无嘧啶内切脱氧核糖核酸酶1（APEX1）的前20个氨基酸相互作用并减弱APEX1的抗凋亡特性，因此，在病毒感染后期通过不依赖IFN-I的方式促进病毒感染细胞凋亡以抑制病毒感染。总之，该研究结果揭示了核 RIG-I 在诱导细胞凋亡中的非典型作用，除了它作为细胞溶质先天感应器激活 IFN-I 表达。这项研究为通过核 RIG-I-APEX1 相互作用调节感染、IFN-I 和自身免疫性疾病提供了新的见解。

2022年4月7日，中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Frontiers in Immunology在线发表题为“RNA 2’-O-Methyltransferase Fibrillarin Facilitates Virus Entry Into Macrophages Through Inhibiting Type I Interferon Response”的研究论文，该研究发现病毒感染的巨噬细胞中 poly A+ RNA 上的 2'-O-甲基腺苷 (Am) 增加。功能筛选确定了 RNA 2'-O-甲基转移酶原纤维蛋白 (FBL) 在促进病毒感染方面的作用。 FBL的下调通过阻止病毒进入巨噬细胞来抑制病毒感染。此外，FBL 的敲低可以通过 IFN-I 信号传导增加 ISG 表达来减少病毒进入。这些结果表明，FBL 介导的 RNA Nm 修饰可以避免先天免疫识别，从而维持免疫稳态。一旦 FBL 被下调，巨噬细胞中减少的 RNA Nm 修饰可能充当“非自身”RNA，并被解旋酶 C 结构域 1 (MDA5) 诱导的 RNA 感应器干扰素识别，通过诱导表达导致先天免疫激活IFN-I 和 ISG。因此，该研究发现揭示了 FBL 及其介导的 RNA Nm 修饰在促进病毒感染和抑制先天免疫反应中的新作用，为感染和免疫中的 RNA 修饰增加了机制洞察力。

2022年4月13日，中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛团队在Journal of Autoimmunity 在线发表题为”RNA-binding protein hnRNP UL1 binds κB sites to attenuate NF-κB-mediated inflammation“的研究论文，该研究通过在 LPS 刺激的巨噬细胞炎症反应中对 hnRNPs 成员进行功能筛选，将 hnRNP UL1 鉴定为 NF-κB 介导的炎症的负调节因子。hnRNP UL1 限制 NF-κB 触发的促炎细胞因子对先天刺激的转录表达。 hnRNP UL1 的扰动增强了巨噬细胞中促炎细胞因子的产生。一旦受到 LPS 的作用，hnRNP UL1 的体内缺乏会增加促炎细胞因子的产生。因此，在类风湿关节炎患者的外周血单个核细胞中hnRNP UL1的表达降低。从机制上讲，hnRNP UL1 与 NF-κB 竞争结合 κB 位点以限制炎症反应的幅度和持续时间。同时，在炎症反应过程中，hnRNP UL1 与靶基因启动子的广泛动态结合被揭示。总之，该研究增加了对 hnRNPs 在 NF-κB 介导的炎症中的作用的新见解，提出了一种控制炎症性自身免疫性疾病的潜在治疗策略。

2022年3月28日，海军军医大学侯晋及曹雪涛共同在通讯在Hepatology （IF=17）在线发表题为“Malignant progression of liver cancer progenitors requires KAT7-acetylated and cytoplasm-translocated G-protein GαS”的研究论文，该研究使用基于定量质谱的方法筛选来自 DEN 诱导的 HCC 小鼠模型的非聚集肝细胞和含有 HcPC 的聚集体的蛋白质组学分析，以阐明 HcPC 中的失调蛋白质。该研究发现HcPCs 的恶性进展需要增加 K28 乙酰化和细胞质易位的 GαS，导致对 IL-6 的反应增强并驱动癌前 HcPCs 完全建立 HCC，这为预防肝癌发生提供了机制见解和潜在靶点。

自身免疫性疾病是一种以自身免疫细胞攻击健康宿主细胞为特征的严重病理状况。迄今为止，由于对其细胞和分子机制的了解有限，缺乏治疗自身免疫性疾病的有效治疗策略。T 细胞功能障碍与多发性硬化症 (MS) 等多种自身免疫性疾病密切相关。然而，自身免疫性疾病中 T 细胞分化失调的分子基础仍不清楚。对 T 细胞介导的自身免疫炎症的先前未知机制的鉴定将增加对自身免疫发展基础机制的了解，并可能为治疗自身免疫疾病提供可能的药物靶点。

T 辅助 17 (TH17) 细胞是组织炎症的有效触发因素，并且与许多自身免疫性疾病有关，包括银屑病、MS 和类风湿性关节炎。TH17 细胞是从白细胞介素 6 (IL-6) 和转化生长因子-β (TGF-β) 刺激的初始 CD4+ T 细胞分化而来的，这些 TH17 细胞被认为是非致病性的。当这些非致病性 TH17 细胞被额外的细胞因子 IL-23 和/或 IL-1β 进一步刺激时，它们表现出对介导自身免疫炎症至关重要的致病潜力。相比之下，调节性 T (Treg) 细胞通常分为胸腺来源的 Treg [天然 Treg (nTreg)] 细胞和具有高表达 CD25 和转录因子 Foxp3的外周诱导 Treg (iTreg)，是抑制过度炎症和维持免疫耐受的主要子集。

促炎 T 细胞亚群 TH17 和 Treg 细胞之间的动态平衡对于调节自身免疫和炎症至关重要。体内TH17/Treg细胞平衡紊乱与多种自身免疫性疾病的发病机制和进展密切相关。转录因子是控制 TH17 和 Treg 细胞分化所必需的。视黄酸相关的孤儿受体 gammat (RORγt) 和 Foxp3 分别决定 CD4+ T 细胞分化为 TH17 和 Treg 细胞。

信号转导和转录激活因子 (STAT3) 和 STAT5 参与调节 TH17/Treg 细胞平衡。此外，Foxo1 最近已被确定为平衡 TH17/Treg 细胞分化的关键转录因子，通过促进 Treg 细胞中的 Foxp3 表达同时抑制 TH17 细胞中的 Il17a 和 Il23r 表达。Foxo1 的活性受到 Akt 介导的磷酸化的严格调节，磷酸化诱导其核输出并抑制 Foxo1 调节基因的转录。尽管已发现 Foxo1 在控制 TH17/Treg 细胞平衡中很重要，但幼稚 CD4+ T 细胞如何在复杂的免疫微环境下整合多种信号来调节 Foxo1 的活性和 TH17/Treg 细胞平衡需要进一步研究。

lncRNA-GM 的缺乏通过 T 细胞过继转移降低了 EAE 的严重程度（图源自Science Advances ）

RNA 结合蛋白 (RBP) 通过介导基因表达的转录后调控参与各种生理和病理状况。RBPs 的失调与许多人类疾病有关，例如自身免疫性疾病和炎症性疾病。RBPs 的位置和活性受编码和非编码 RNA 的调节，这对于调节免疫细胞的发育和功能很重要。与 mRNA 相互作用的 RBP 对于前体 mRNA 加工、mRNA 稳定性和 mRNA 衰变至关重要，并有效调节 T 细胞活化和炎症。例如，Act1 通过与炎症 mRNA 相互作用并介导 mRNA 稳定来发挥 RBP 的作用，从而抑制 IL-17 炎症信号并改善皮肤炎症。值得注意的是，非编码 RNA 与 RBP 的相互作用通过调节基因转录或翻译在各种免疫过程中发挥重要作用。然而，对 TH17 细胞具有高度特异性的长链非编码 RNA (lncRNA) 的表达和功能以及相关 lncRNA-RBP 复合物的功能仍有待确定。

LncRNA-GM 是在病毒感染的巨噬细胞中发现的一种新的 lncRNA，它通过与谷胱甘肽 S-转移酶 M1 (GSTM1) 相互作用，在抗病毒先天免疫反应中调节 I 型干扰素 (IFN) 的产生很重要。值得注意的是，lncRNA-GM 在脾脏和淋巴结中高表达，这表明它除了具有抗病毒活性外，还可能在调节淋巴细胞功能方面发挥作用。

在这里，该研究显示在 TH17 细胞中相对高表达的 lncRNA-GM 在自身免疫性疾病期间促进 TH17 细胞分化和 TH17 介导的炎症病理学。此外，lncRNA-GM 直接靶向 Foxo1 并促进 Foxo1 的磷酸化，从而减轻 Foxo1 介导的转录抑制的 Il23r 并促进 TH17 细胞的发育。人类 T 细胞中 lncRNA-GM 的同源物在促进 TH17 细胞分化方面发挥类似作用。因此，该研究结果为 lncRNA-RBP 相互作用以调节 TH17 驱动的组织炎症和自身免疫性疾病提供了新的见解。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn9181