Nat Neurosci：挑战传统理论，对伏隔核的多巴胺信号作用的新理解

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对于线索和预测结果之间关联控制行为的神经机制，研究者们会通常使用关联学习框架对其神经控制进行研究。这些框架并不能完全解释新颖性对行为和未来联想学习的影响。

近期，Erin S. Calipari团队在Nature Neuroscience杂志上发表了他们在小鼠实验中的结果，“Dopamine signaling in the nucleus accumbens core mediates latent inhibition”。

系统神经科学研究的重点是关联学习的神经机制，目标是确定大脑回路的编码线索和预测结果之间的关联，从而控制行为。然而，其他依赖经验的因素，如新颖性，在决定联想学习的轨迹中起着重要的因果作用。确定刺激、新习惯和未来学习之间相互作用的神经基础，以及是否能用联想因素或非联想因素对其进行解释，对理解基本的神经行为过程至关重要。

研究已经表明，纹状体区域（如伏隔核(NAc)）中的多巴胺受新奇事物的调节。细胞外多巴胺水平受新颖性和习惯性影响，并且基础多巴胺的水平与注意力相关。

尽管之前的研究表明多巴胺受新颖性的影响，但技术上的限制阻碍了我们系统地定义：

(1)新颖性是否以及如何以一种特定的时间方式发生，以及在NAc核心中影响这些信号的行为因素；

(2)NAc核心的多巴胺信号是否通过非联想因素导致新颖性对学习的影响，以及这是否会影响未来的联想学习。

本项研究中，研究者们观察并操纵多巴胺在中性刺激重复呈现期间的反应，以了解多巴胺反应是如何跟踪新颖性和习惯性，从而影响未来的联想学习。

中性线索唤起的多巴胺随着习惯化而减少

使用基因编码的多巴胺传感器，在NAc核心的投射目标水平上记录体内多巴胺动态（图1a）。研究者们在连续两天的随机时间安排中记录了6-7次中性刺激在85分贝下呈现时的多巴胺反应（图1a，b）。首先，新奇的中性刺激在第一次暴露时便可诱发多巴胺瞬变 (图1c,d)。

图1. 中性刺激引起的多巴胺反应在重复呈现时减少

接下来，多巴胺对相同刺激的反应在重复暴露后逐渐减少(图1d)。具体来说，多巴胺反应的峰值在刺激时(图1d)和跨刺激间(图1e,f)都有所下降。虽然多巴胺反应峰值跟踪了中性线索的习惯化，但多巴胺清除没有变化(图1g,h) 。

这些结果表明，在没有结果的情况下，NAc核心多巴胺反应跟踪刺激的新奇性和熟悉性。也就是说，当刺激在重复暴露中变得更加熟悉时，刺激引起的多巴胺信号就会减弱。

对中性线索的习惯性减少了未来的学习

小鼠被预先暴露于刺激，连续4个阶段，每个阶段共33次刺激，以诱导习惯化(图2a)。在暴露前的一段时间之后，动物们经历了恐惧条件反射。在条件反射第一阶段结束时，与CS和预先暴露的CS+相比，CS+产生了更强的僵直反应(图2c)。

重要的是，在第一次电击之前的第一次试验中，僵直到CS+和预先暴露的CS+之间没有区别(图2d)。这些结果显示了强烈的潜在抑制作用。

图2.在随后的恐惧学习过程中，提示暴露导致多巴胺反应和学习率下降

多巴胺反应追踪潜在抑制

我们发现，与暴露前的CS+相比，多巴胺对CS+的反应更弱(图2e-j)。CS+引起的多巴胺反应大于基线多巴胺水平；然而，多巴胺对预先暴露的CS+的反应与这一基线没有不同(图2h)。与暴露前的CS+相比，CS+出现后多巴胺信号返回基线的时间增加(图2i,j)。

总的来说，与行为反应类似，CS+的多巴胺反应在暴露前后减少，这种影响随着额外的训练而消失，突出表明暴露前延缓了未来中性刺激的学习率。

潜在的去抑制消除了多巴胺的差异

当恐惧条件反射发生在与线索暴露前不同的情境中时，情境切换确实如预期的那样消除了行为潜在抑制效应(图3)。在之前的实验中观察到的，对预先暴露的线索减少的多巴胺反应也会在现在将预先暴露的线索置于新的环境中时消失(图3c)。因此，行为控制潜在抑制能够以一种可预测的方式改变多巴胺反应，这表明多巴胺可能是其表达的原因。

图3.通过语境切换引入新颖性可以消除潜在抑制的多巴胺特征

暴露前的多巴胺是潜在抑制的原因

对于预先暴露的线索，减少的多巴胺信号是否确实导致了潜在的抑制？在恐惧条件反射的第一次试验中检测到最大的多巴胺反应(图4a)，这表明潜在的抑制效应是在每个试验的初始阶段确定的。事实上，在暴露前较短的线索暴露也能够诱发潜在的抑制。

在线索过程中刺激多巴胺末端(通过选择性表达在NAc多巴胺末端的ChR2)足以阻断潜在的抑制效应，并恢复该线索的正常学习轨迹(图4e)。多巴胺末端的抑制并没有导致更大的潜在抑制效应(图4e)。

总的来说，这些结果表明，在条件反射的第一天(在前暴露期之后)，多巴胺对预暴露线索的反应减弱是观察到的行为效应的原因。

图4.多巴胺对预先暴露的线索的反应是导致未来厌恶学习的原因; 预先暴露的线索不能作为条件抑制剂

在NAc核心的多巴胺是由新的、中立的刺激单独诱发的，并且这些反应会对有价刺激的未来学习产生因果影响。反复试验的多巴胺反应模式跟踪了新中性刺激的习惯，以及在未来的联想学习中观察到的对习惯和新刺激的多巴胺反应模式。此外，研究者证明了这些信号在这个过程中成因果关系。

结 论

本研究证明了多巴胺信号和刺激的新颖性之间的因果时间特异性联系，影响了当前和未来的行为。重要的是，这一发现挑战了多巴胺作为基于效价的预测信号的理论，并强调了多巴胺在NAc核心对当前和未来行为的新颖性影响中的因果作用。

https://www.nature.com/articles/s41593-022-01126-1

参考文献

Kutlu MG, Zachry JE, Melugin PR, Tat J, Cajigas S, Isiktas AU, Patel DD, Siciliano CA, Schoenbaum G, Sharpe MJ, Calipari ES. Dopamine signaling in the nucleus accumbens core mediates latent inhibition. Nat Neurosci. 2022 Jul 28. doi: 10.1038/s41593-022-01126-1. Epub ahead of print. PMID: 35902648.

编译作者：Ayden（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）