2022 ILC热点速递——人血白蛋白用于肝硬化低钠血症治疗

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医学界和武田医学部合作，有幸邀请到重庆医科大学附属第二医院胡鹏教授，对EASL ILC 2022大会上关于人血白蛋白用于肝硬化低钠血症的治疗进一步解读。

低钠血症是

失代偿期肝硬化患者的常见并发症

低钠血症是失代偿期肝硬化患者的常见并发症，一般定义为血清钠浓度≤135 mmol/L，近一半（49%）的肝硬化腹水患者可合并低钠血症。血清钠浓度在130 mmol/L以下，且合并低钠血症的肝硬化患者，发生肝性脑病、肝肾综合征、自发性细菌性腹膜炎的风险升高，其住院和等待肝移植期间死亡风险均高于未合并低钠血症的肝硬化患者[1]。基于低钠血症对患者预后的不良影响，MELD（终末期肝病模型评分系统）-Na评分将血钠指标纳入评分的计算公式中，较MELD评分提高了预测失代偿期肝硬化患者预后的准确性[2]。

肝硬化患者发生低钠血症的病理生理机制

肝硬化患者低钠血症多为稀释性低钠血症。其病理生理机制主要是：肝硬化门静脉高压导致肠道黏膜机械屏障受损，发生细菌移位后，机体产生的游离一氧化氮增加，从而使全身血管舒张，有效循环血容量不足，肾脏低灌注，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统激活和抗利尿激素增多，最终引起水钠潴留，发生低钠血症[3]。

图1: 肝硬化患者发生低钠血症的病理机制[3]

肝硬化合并低钠血症的治疗

肝硬化合并低钠血症的治疗因具体的病因、低钠血症的严重程度、起病速度及病程长短而异。低血容量性低钠血症需要进行液体复苏，同时密切监测、逐步调整血钠，以降低渗透性脱髓鞘综合征（ODS）发生风险[1]。大多数肝硬化患者的低钠血症为高血容量稀释性性低钠血症，其治疗包括限制液体摄入、减少或停用利尿剂和泻药，使用抗利尿激素受体拮抗剂和（或）人血白蛋白等[2]。

本文结合近年来人血白蛋白在肝硬化低钠血症患者中应用的临床研究，从临床研究和国际指南推荐的角度，探讨人血白蛋白对肝硬化低钠血症患者的作用。

人血白蛋白治疗

肝硬化住院患者的低钠血症

一项发表于2018年的回顾性研究[4]纳入NACSELD（北美终末期肝病研究联盟）数据库中1,126名肝硬化合并血钠<130 mmol/L住院患者，分为静脉注射白蛋白组和非静脉注射白蛋白组。研究采用回归和ANCOVA（协方差分析）模型分析缓解低钠血症（血钠≥135 mmol/L）的决定因素和患者30天生存率。研究结果：777例患者接受白蛋白治疗，人均用量为225克（IQR 100，400）；349例患者没有接受白蛋白治疗方案。与未接受人血白蛋白治疗的患者相比，接受人血白蛋白治疗的患者，低钠血症的缓解率显著更高（69% vs 61%，p=0.0085），血钠水平显著更高（137.13 mmol/L vs 135.00 mmol/L，p＜0.0001）（图2）。

图2

上述结果表明，人血白蛋白可改善肝硬化患者的低钠血症，为肝硬化合并低钠血症住院患者接受人血白蛋白治疗提供了循证证据。

肝硬化低钠血症患者

使用人血白蛋白长期治疗

2022年欧洲肝脏研究协会（EASL）大会上，来自意大利的Giacomo Zaccherini教授介绍了关于人血白蛋白长期使用对肝硬化合并低钠血症患者的最新数据[5]。这是一项对ANSWER研究纳入的431名患者的事后分析，根据血钠水平进行分组，计算低钠血症的缓解率、18个月随访期间中度或重度低钠血症的发生率（IRs）和发生率比值（IRRs），以评估人血白蛋白长期使用对肝硬化合并低钠血症患者的治疗及预防作用。

149（35%）例患者在基线时合并低钠血症（血钠＜135 mmol/L），其中标准治疗组74人，白蛋白治疗组75人。116例（22%）合并轻度低钠血症（血钠130-134 mmol/L），33例（22%）合并中度或重度低钠血症（血钠＜130 mmol/L）。与正常血钠患者相比，合并低钠血症患者的Child-Pugh评分和MELD评分更高。基线时合并低钠血症的患者被随机分入标准治疗组或白蛋白组，接受不同治疗的人数没有显著差异[5]。

研究发现与标准治疗组相比，白蛋白组低钠血症患者的低钠血症缓解率更高、缓解速度更快（图3）：第一个月后，白蛋白组有45%的低钠血症患者血钠水平恢复正常，标准治疗组中有28%的低钠血症患者血钠水平恢复正常（p=0.042）。第三个月后分别达到71%和44%（p=0.006）。

图3

该研究还进一步探讨了人血白蛋白长期治疗对低钠血症的预防作用：白蛋白组中度或重度低钠血症发生率显著低于标准治疗组。无论患者基线时是否合并低钠血症，中度或重度低钠血症的发生率比值分别为0.245（p＜0.001）和0.539（p=0.008）。上述结果表明，长期使用人血白蛋白，或许可以预防低钠血症的发生。

国内外指南相关推荐

基于不断出现的循证医学证据，国内外相关指南也对人血白蛋白在肝硬化合并低钠血症患者的管理给出了推荐意见。

2018年欧洲肝脏研究协会发表《EASL临床实践指南：失代偿期肝硬化患者的管理》[6]，建议高容量性低钠血症患者可以使用人血白蛋白，但相关的支持数据有限（II-3;2）。

同年，中国药学会医院药学专业委员会联合中华医学会肝病学分会共同发表了《人血白蛋白用于肝硬化治疗的快速建议指南》[7]，其中第12条推荐意见指出：人血白蛋白可以预防肝硬化合并低钠血症。

2021年，美国肝病研究学会（AASLD）发布的《腹水、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征的诊断、评估和管理指南》[1]建议，对于重度低钠血症（血钠＜120 mmol/L）患者，应更加严格的限制水摄入量，并予以输注人血白蛋白。

总结：

血清钠水平是肝硬化患者预后的独立危险因素，应重视对低钠血症的管理。人血白蛋白具有多种生理功能，在肝硬化合并腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征等并发症的治疗中都发挥着重要作用。2022年EASL大会上对ANSWER研究事后分析，为长期使用人血白蛋白治疗肝硬化合并低钠血症患者提供了重要的临床证据。对于合并低钠血症的肝硬化患者，人血白蛋白可以作为有效的药物选择之一。

专家简介

胡鹏

教授、主任医师、博士生导师

• 重庆医科大学附属第二医院副院长

• 感染性疾病分子生物学教育部重点实验室副主任

• 重庆医科大学病毒性肝炎研究所副所长

• 中华医学会肝病学分会常委

• 中华医学会感染病学分会委员

• 重庆市医学会肝病学专业委员会主任委员

• 中华预防医学会感染性疾病防控分会委员

• 中国医师协会内科医师分会委员

• 第五届“中国医师奖”获得者

• 《中华肝脏病杂志》副总编辑

• 重庆英才创新领军人才，重庆市学术技术带头人，重庆市医学领军人才

• 中国政府赴巴勒斯坦抗疫医疗专家团团长

参考文献：

[1]Biggins SW,Angeli P,Garcia-Tsao G,et al.Diagnosis,Evaluation,and Management of Ascites,Spontaneous Bacterial Peritonitis and Hepatorenal Syndrome:2021 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases.Hepatology.2021;74(2):1014-1048.

[2]Chinese Society of Hepatology,Chinese Medical Association.Guideline for diagnosis and treatment of liver cirrhosis.J Clin Hepatol.2019,35(11):2408-2425.

[3]Praharaj DL,Anand AC.Clinical Implications,Evaluation,and Management of Hyponatremia in Cirrhosis.J Clin Exp Hepatol.2022;12(2):575-594.

[4]Bajaj JS,Tandon P,OʼLeary JG,et al.The Impact of Albumin Use on Resolution of Hyponatremia in Hospitalized Patients With Cirrhosis.Am J Gastroenterol.2018;113(9):1339.

[5]Giacomo Zaccherini,et al.Correction and prevention of hyponatremia in patients with

cirrhosis and ascites-post hoc analysis of the ANSWER study database.Journal of Hepatology.2022;77(S1):S665–S939.

[6]European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis.J Hepatol.2018;69(2):406-460.

[7]Li Hui-bo,et al.Expert consensus on rapid advice guidelines for the pharmacological management of human albumin in patients with liver cirrhosis.Clinical Medicaion Journal.2018;16(12):10-16.

审批编码：VV-MEDMAT-71865

获批时间：2022年7月

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