Nature子刊报道抗衰老神药白藜芦醇：揭示其顺反式结构在神经退行性变的相反作用机制

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【写在前面】：本期推荐的是由哥伦比亚大学南卡罗来纳大学药学院等研究团队合作近期发表于Nature Communications(IF14.919）的一篇文章，揭示顺式和反式白藜芦醇对组蛋白丝氨酸-ADP-核糖基化和酪氨酸诱导的神经退行性变有相反的作用。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Cis- and trans-resveratrol have opposite effects on histone serine-ADP-ribosylation and tyrosine induced neurodegeneration

在衰老、神经认知、代谢和心血管疾病期间，血清酪氨酸水平会升高。然而，热量限制 (CR) 和睡眠会降低血清酪氨酸水平。我们之前表明酪氨酸抑制酪氨酰-tRNA 合成酶 (TyrRS) 介导的多聚 ADP-核糖聚合酶 1 (PARP1) 的激活。在这里，我们发现组蛋白丝氨酸-ADP 核糖基化在阿尔茨海默病 (AD) 大脑中降低，酪氨酸水平升高会耗尽 TyrRS 并导致神经元 DNA 损伤。然而，多巴胺和脑源性神经营养因子 (BDNF) 会增加 TyrRS 和组蛋白丝氨酸-ADP-核糖基化。此外，与TyrRS结合模拟“无酪氨酸”构象的顺式白藜芦醇(cis-RSV)可增加TyrRS，促进组蛋白丝氨酸-ADP-核糖基化依赖性DNA修复，并以TyrRS依赖性方式提供神经保护。相反，与TyrRS结合模拟“酪氨酸样”构象的反式RSV会降低 TyrRS，抑制丝氨酸-ADP 核糖基化依赖性 DNA 修复，并诱导大鼠皮质神经元的神经变性。我们的研究结果表明，与年龄相关的血清酪氨酸水平升高可能会影响神经认知和代谢障碍，并为使用白藜芦醇的临床试验中获得的不同结果提供合理的解释。

【前言】

热量限制 (CR) 通过诱导碱基切除修复 (BER) 和逆转其与年龄相关的衰退以及延长寿命和预防与年龄相关的神经认知和代谢疾病 [包括心血管疾病 (CVD)]来促进基因组稳定性。尽管代谢分析表明 CR 降低血清酪氨酸水平并且酪氨酸血症患者缩短了寿命，但酪氨酸是否直接调节衰老和与年龄相关的疾病仍然未知。最重要的是，与酪氨酸（均含有酚基）相似的天然分子白藜芦醇 (RSV) 在人类中表现出类似 CR 的健康益处，这表明 RSV 可能充当“CR 模拟物”。有趣的是，使用 RSV 反式异构体 (trans-RSV) 的临床研究揭示了相互矛盾的结果。较低剂量的反式 RSV 产生了令人鼓舞的结果，但较高剂量会加剧疾病。例如，低剂量反式 RSV 在肥胖男性中显示出类似 CR 的益处，在 AD患者和绝经后女性中显示出认知益处，预防心力衰竭和癌症化学预防。然而，更高剂量（≥200 mg/天）的反式 RSV 会导致 AD 患者的脑容量减少、精神分裂症患者的记忆能力恶化 、糖尿病患者的代谢特征恶化并增加老年人的 CVD 风险。尽管进行了数十年的研究，但反式 RSV 的这些有争议的作用（低剂量 CR 样有益作用与高剂量有害作用的分子基础仍然未知。尽管 RSV 作为顺式 RSV 和反式 RSV 的混合物存在，但最近的研究表明，提供细胞内池的反式 RSV 的硫酸盐代谢物主要产生顺式 RSV。我们之前表明，顺式和反式 RSV 模拟酪氨酸并与 TyrRS28 结合。然而，cis-RSV 在 TyrRS中诱导独特的“无酪氨酸”构象。由于 CR 降低酪氨酸水平，我们提出即使在酪氨酸存在的情况下，cis-RSV 也可以实现 TyrRS 的兼职核功能，因此，cis-RSV 可以作为潜在的“CR 模拟物”。

本研究除了解释临床试验中发现的高剂量和低剂量反式RSV的相反作用外，我们的结果还为与年龄相关的神经元 DNA损伤增加和由于年龄相关增加导致的认知能力下降提供了在血清酪氨酸水平潜在的分子基础。

【结果部分】

1.AD患者海马区TyrRS蛋白降低，酪氨酸降低了TyrRS的核和神经突水平。

2.多巴胺激活神经元tyrrs的从头合成。

3.酪氨酸和顺式RSV在蛋白质合成的延伸步骤中调节TyrRS的从头合成。

4.酪氨酸诱导神经元DNA氧化损伤，顺式rsv保护神经元免受损伤。

5.ISRIB对神经元TyrRS水平具有浓度依赖性的两分效应。

6.组蛋白丝氨酸-ADP-核糖基化在AD大脑中降低，顺式和反式RSV对其有相反的作用。

7.顺式和反式RVS对PARP1的自pary化和应激下神经元的存活有相反的影响。

8.顺式和反式RSV对arh3介导的染色质去ADP核糖基化有相反的作用，而“捕获”-PARP1介导反式RSV的神经毒性作用。

9.PARP抑制剂在hr缺陷的有丝分裂后神经元中具有神经毒性，这是顺式和反式RSV对神经元存活的相反作用的潜在机制。

10.酪氨酸介导的诱导与年龄相关的神经认知障碍、DNA损伤、基因组不稳定性和神经退行性变的潜在机制.

【结论与讨论】

我们的研究表明，顺式-RSV 或使用顺式-RSV 构象作为药效团的化合物可能有助于与年龄相关的神经认知障碍和其他组织的潜在退行性和代谢性疾病的时间治疗。

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