JACS：三重氢原子转移实现胺的γ -C-H键的官能团化反应

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导读

近日，美国俄亥俄州立大学T. V. RajanBabu和David A. Nagib课题组报道了一种脂肪族胺的选择性远程去饱和策略，直接合成了一系列高烯丙基胺（homoallyl amines）。

正文

近日，美国俄亥俄州立大学T. V. RajanBabu和David A. Nagib课题组报道了一种脂肪族胺的选择性远程去饱和策略，直接合成了一系列高烯丙基胺（homoallyl amines）。该反应采用三重氢原子转移（HAT）串联策略，即钴催化金属-HAT（MHAT）、碳-碳之间的1,6-HAT以及通过MHAT再生Co-H。同时，所开发的新型磺酰基自由基chaperone能够使多种胺、氨基酸和肽进行远程去饱和过程，具有出色的位点、化学和区域选择性。在这个串联过程中碳碳之间的 HAT关键步骤经过计算设计以满足热力学（键强度）和动力学（极性）的要求，并通过区域选择性、异构化和竞争实验对其进行了深入研究。此外，通过中断（interrupted）该自由基转移脱氢策略，还实现了γ-选择性C-Cl、C-CN和C-N键的构建。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

烯基是合成化学中用途广泛的单元。理想情况下，双重C-H键的氧化可在远端位引入具有化学和区域选择性的关键基团。然而，除了选择性策略之外，由于烯烃产物的过氧化倾向，氧化去饱和难以实现。为了克服这些挑战，作者提出了一种以胺为底物，进行温和的、氧化还原中性的去饱和方法（通过一种新型自由基chaperone来促进选择性烯基转移）。金属氢原子转移（MHAT）是一种通过烯烃、硅烷和第一行金属生成以C-中心自由基的稳健方法（Figure 1a）。这种 MHAT 介导的策略能够实现烯烃的加氢官能团化和异构化，具有化学、区域和立体选择性。然而，对于将MHAT与分子内HAT相结合实现远程C-H键的官能团化反应，仍有待进一步的研究。

为了实现这一目标，作者试图开发一类新型的自由基chaperone，以通过瞬态亚胺酯（imidate）自由基来补充醇的β-C-H胺化反应。在此，作者设计了一种通过MHAT- HAT-MHAT串联策略，实现了γ-C-H键的官能团化反应（Figure 1b）。该策略涉及MHAT（A→B）、碳-碳之间的1,6-HAT（B→C）以及MHAT（C→D），从而实现了自由基中间体生成、转移和终止。此外，通过中断终端MHAT并捕获远程自由基C，从而生成各种γ-C-H官能团化的产物E。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

自由基去饱和通常需要相邻的官能团（如芳烃、杂原子、羰基）以及化学计量的氧化剂。在催化或区域选择性去饱和的罕见例子中，已通过HAT去饱和策略实现了O-、N-或 C-中心自由基的形成（Figure 2a）。总的来说，这些开创性策略通过生成强的O-H、N-H和一级或芳基C-H键克服了C-H键的抽象热力学挑战。然而，苄基或三级C-H 键仍是有效反应所必需的，这可能是由于必需的催化剂（如 Pd、Cu）或阳离子中间体产生的动力学效应。

为了克服这些挑战，作者提出了一种三重HAT串联策略。其中，碳碳之间的HAT 所需的自由基易位（translocation）是困难的，因为它缺乏热力学驱动力，因为断裂和形成C-H键的键强度相似（2°C-H）（Figure 2b）。此外，由于参与 HAT 的两个烷基自由基的相似极性（2°自由基极性），存在动力学能障。亲电自由基通常用于HAT以避免竞争性副反应（如还原、二聚化和聚合）。

此外，作者对五个有代表性的例子进行了计算，并评估了这些动力学（自由基亲电性，ω）和热力学（键解离能，BDE）参数（Figure 2c）。其中，唯一能够提供远程去饱和的成功候选者是乙烯基磺酰胺V。值得注意的是，虽然在1,5-HAT 中使用了α-砜自由基，但这是由α-磺酰胺自由基介导的分子内 HAT 的第一个例子。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以乙烯基磺酰胺1作为模型底物，进行了相关γ-C-H去饱和反应条件的筛选（Figure 3）。当以Co1作为催化剂，Selectfluor作为氧化剂（生成Co(III)），PhSiH3作为硅源（生成 Co-H），在DCE/tBuOH（9:1）混合溶剂中60 oC下反应14 h，可以84%的收率得到γ-C-H去饱和产物2，rr为12:1。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对γ-δ去饱和的底物范围进行了扩展（Figure 4）。首先，一系列不同取代的磺酰胺底物，均可顺利反应，获得相应的产物2-13，收率为57-86%，rr为2:1->20:1。值得注意的是，该策略还可用于药物分子和天然产物的后期衍生化实验，如14-18。其次，一系列氨基酸衍生物与肽，均为合适的底物，获得相应的产物19-25，收率为42-92%，rr > 20:1。此外，该反应还具有良好的官能团耐受性。

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同时，作者发现，对于一些特殊的底物，反应可进行β-γ去饱和过程，获得相应的产物26-31，收率为54-72%，rr为2:1->20:1（Figure 5）。

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此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Figure 6）。首先，高烯丙基胺32在标准条件下可异构化为三取代烯烃27，其中27:32为4:1（Figure 6a）。同时，胺底物α-或β-取代基为MHAT消除产生了空间差异，从而获得末端烯烃32而不是烯丙基胺27（Figure 6b）。因此，虽然1,6-HAT在所有情况下都选择性地生成γ-自由基，但空间位阻较小的δ MHAT（相对于β MHAT）提供了逆热力学去饱和的动力学选择性。其次，胺底物α-取代基越大，则δ MHAT选择性越高（Figure 6c）。此外，通过一系列分子内竞争实验对HAT的区域选择性进行了研究（Figure 6d）。研究表明，1,6-HAT在所有情况下都攫取γ-C-H，而MHAT（由α-或β-取代基的空间决定）提供去饱和的区域选择性。

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为了进一步了解反应的HAT 区域选择性，作者进行了相关的DFT 计算（Figure 7）。研究表明，在所有情况下，反应性趋势为1,6 > 1,5 > 1,7 HAT，同时该趋势也反映在远端自由基产物的相对稳定性中。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者发现，当向反应体系中加入化学计量的PhSiH3和各种自由基捕获剂（如TsCl、TsCN和DBAD），可实现γ-C-H 官能团化反应，获得相应的产物36-44，收率为40-89%（Figure 8）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国俄亥俄州立大学T. V. RajanBabu和David A. Nagib课题组开发了一种新型的乙烯基磺酰胺自由基chaperone，可实现胺、氨基酸和肽的化学选择性和远程去饱和反应。同时，该反应采用了MHAT- HAT-MHAT串联策略。其次，该策略具有底物范围广泛、官能团兼容性高等特点。此外，加入自由基捕获剂来中断三重HAT串联过程，可实现了γ-选择性C-Cl、C-CN和C-N键的构建。

文献详情：

James H. Herbort, Taylor N. Bednar, Andrew D. Chen, T. V. RajanBabu,* David A. Nagib*. γ C−H Functionalization of Amines via Triple H-Atom Transfer of a Vinyl Sulfonyl Radical Chaperone. J. Am. Chem. Soc. 2022, https://doi.org/10.1021/jacs.2c05266