长效胰岛素类似物榜上有名！谈WHO基药目录纳入标准

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选择理想的降糖方案——兼顾有效性、安全性、成本效益。

糖尿病是一为祸全球的慢性疾病，国际糖尿病联盟 （IDF） 最新发布的糖尿病地图显示，从2011年至2021年的十年间，我国成人糖尿病患者数从9千万增长为1.4亿[1]，涨幅惊人。但我国糖尿病管理现状不容乐观，患者知晓率、治疗率、达标率均不足一半[2]。

与此同时，糖尿病需要长期甚至终身治疗，为患者、国家都带来了巨大的经济负担。据统计，2021年我国糖尿病 （20-79岁） 相关的医疗保健支出高达1653亿美元[1]，相比于2017年的数据增幅超过500亿美元[3]。

在全球，糖尿病患病情况也不容乐观，从2021年至2045年，糖尿病患者数预计还将增长46%[1]，加强糖尿病管理刻不容缓。

在此背景下，2021年，长效胰岛素类似物和钠-葡萄糖共转运蛋白-2 （SGLT-2） 抑制剂两类降糖药物被纳入世界卫生组织 （WHO ）基本药物目录 （EML ）[4]，这也被认为是糖尿病大流行所需的一个重大变化。对于前者，此次申请是专家委员会第四次考虑将其纳入EML。

那么此次长效胰岛素类似物成功入选[4]，背后有何原因？

看基药目录纳入标准，

三大标准缺一不可

纵观2021年EML不难发现，有效性、安全性、成本效益是药物纳入EML与否的重要考量标准。比如一些药物具有巨大的临床相关益处和良好的安全性，但价格高得令人望而却步，即使在高收入国家也无法负担，便未被委员会推荐纳入清单。如胰岛素，也时常因其定价成为需要慢性、有时是终身治疗患者获取的主要障碍[4]。

胰岛素无疑是糖尿病治疗的“中流砥柱”，《中国2型糖尿病防治指南 （2020年版） 》[3]指出，当口服降糖药效果不佳或存在口服药使用禁忌时，需使用胰岛素，以控制高血糖，并减少糖尿病并发症的发生风险。在某些时候，尤其是病程较长时，胰岛素治疗可能是最主要的、甚至是必需的控制血糖措施。因此，寻求兼顾有效性、安全性与成本效益的胰岛素治疗方案是我国临床医生与患者所亟需的。

从基药目录看胰岛素选择，

科学力量造就有力武器

在糖尿病大流行的背景下，委员会建议，EML核心清单纳入长效胰岛素类似物 （地特胰岛素、德谷胰岛素、甘精胰岛素U100，及其质量有保证的生物仿制药，作为治疗替代品）（图1） [4]。委员会再次承认，胰岛素是一种拯救生命的基本药物，存在迫切的公共卫生需求。在许多国家，实现可靠、公平和负担得起的胰岛素获取仍然是一个重大的公共卫生挑战。

图1 2021EML新添加长效胰岛素类似物

上世纪90年代起，科学家通过改变胰岛素的氨基酸序列和结构，研制出药效更持久、作用更稳定、更好模拟生理基础胰岛素分泌的基础胰岛素类似物。此次纳入的长效胰岛素类似物中，地特胰岛素作用持续时间24h，较中效人胰岛素 （NPH） 、长效胰岛素 （PZI） 都有了明显提高；甘精胰岛素U100的作用持续时间则达到了30h，能够覆盖全天血糖控制；德谷胰岛素半衰期长达25h，可持续作用42h，为目前作用时间最长的基础胰岛素，稳态24h期间可提供更平滑的葡萄糖输注率 （GIR ）作用曲线[3,5]。

相比于人胰岛素，胰岛素类似物在降低症状性和夜间低血糖发生率方面是显著的，这在临床上具有重要意义，特别是对于低血糖高危患者，也证明了EML纳入长效胰岛素类似物是合理的[4]。

兼顾有效性、安全性、

成本效益，入围EML

随着技术的发展，如今的长效胰岛素类似物如甘精胰岛素U100、德谷胰岛素，作用时间已经能够覆盖全天。此次纳入EML的长效胰岛素类似物中，德谷胰岛素也是目前作用时间最长的基础胰岛素[6]，平稳无峰，每日注射1针即可帮助患者更好地控糖，助力血糖达标。以此为例，让我们透过循证证据分析在有效性、安全性与成本效益三方面，德谷胰岛素如何契合WHO此次调整EML的原则。

在有效性与安全性方面，CONFIRM研究显示 （图2） ，2型糖尿病患者的胰岛素起始方案，德谷胰岛素或甘精胰岛素U300治疗180天后，两组患者糖化血红蛋白 （HbA1c） 均显著降低，而德谷胰岛素组HbA1c降幅更高 （治疗差异：0.27%，P=0.03） ，低血糖发生风险低30% （RR：0.70；95%CI ：0.49-0.99） [7]。这一结果同样在真实世界研究中得到证实。TRUST研究纳入1057例成人糖尿病患者 （5例1型糖尿病，1052例2型糖尿病） ，结果显示，起始德谷胰岛素治疗1年后，患者HbA1c与空腹血糖 （FPG） 均显著改善 （分别降低1.8%，3.6mmol/L，P均＜0.0001） [8]。

图2 CONFIRM研究结果

从药物经济学角度考虑，血糖控制不佳会带来远期并发症发生和死亡风险的增加，这会进一步加重患者健康和经济负担[9]。有效控制血糖可以在未来帮助患者节省额外医疗支出。而低血糖与心血管疾病及死亡风险增加相关[10]，降低低血糖风险有助于降低未来的相关医疗费用，并节省低血糖相关的急诊、住院费用等。

小结：

以有效性、安全性、成本效益作为考量标准，2021年WHO将长效胰岛素类似物纳入EML。 以德谷胰岛素为例，其半衰期为25小时，是目前作用时间最长的长效胰岛素类似物，循证证据提示，使用德谷胰岛素可以有效控糖，不增加患者低血糖风险，同时帮助患者节约医疗成本，是成本节约的理想方案。 此次入选EML也为其得到更为广泛的临床应用奠定基础。

参考文献：

[1]IDF糖尿病地图2021.https://diabetesatlas.org/data/en/country/42/cn.html.

[2]Li Y,et al.BMJ.2020 Apr 28;369:m997.

[3]中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409.

[4]Executive summary.The Selection and Use of Essential Medicines 2021.

[5]杨文英.药品评价.2019;16(21):11-12.

[6]国家老年医学中心,等.中华糖尿病杂志.2021;13(1):14-46.

[7]Tibaldi J,et al.Diabetes Obes Metab.2019 Apr;21(4):1001-1009.

[8]Kesavadev J,et al.Presented at the American Diabetes Association,78th Scientific Sessions June 22-26,2018.

[9]许樟荣.中国糖尿病杂志,2010;18(5):398-400.

[10]International Hypoglycaemia Study Group.Lancet Diabetes Endocrinol.2019 May;7(5):385-396.

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