四川
2022年7月7日，药审中心承办了默沙东的first in class新药——MK-4830的临床申请，这是一款靶向ILT4（骨髓特异性抗免疫球蛋白样转录物4）受体的抗体药。
（图源：CDE官网）
MK-4830是在默沙东公司和Agenus公司的合作中发现的，其合作最早可追溯到2014年。Agenus利用其4-AntibodyRetrocyteDisplay ® 平台为默沙东开发免疫检查点抗体，在2016年，宣布其已经筛选出主要候选药物，进一步与默沙东加深合作，并在次年拿到MSD400万的许可费。2018年，主要免疫检查点候选药进入1期临床，Agenus收到了第二个里程碑付款，并在2020年进入2期临床的时候收到了默沙东支付的1000万里程碑付款。
MK-4830药物基本信息
截图来源：药融云全球药物研发数据库
MK-4830靶向并结合ILT4，从而阻止ILT4配体与其受体结合并阻止ILT4介导的信号传导。这反过来又消除了ILT4在肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制活性，激活了促炎细胞因子的表达（包括GM-CSF和肿瘤坏死因子-α （TNFα）），并增强了细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的抗肿瘤免疫反应。
MK-4830的1期临床试验（ NCT03564691）招募了以前平均接受过三种抗癌治疗的复发性晚期实体瘤患者，结果显示，单药使用未观察到剂量限制性毒性，单药客观缓解率为2%（1/50人），与K药联用客观缓解率为24%（8/34人），安全事件大多数为 1 级和 2 级。
MK-4830的1期临床试验（ NCT03564691）基本信息
截图来源：药融云全球药物研发数据库
另外，据药融云数据库显示，截至目前，MK-4830针对III期黑色素瘤、转移性肾细胞癌、转移性结直肠癌、小细胞肺癌、转移性非小细胞肺癌的临床试验均已推进到II期。
MK-4830适应症研发现状
截图来源：药融云全球药物研发数据库
ILT4也称为白细胞免疫球蛋白样受体B2（LILRB2）是免疫球蛋白样转录物（ILT）家族的免疫抑制成员，通常由许多骨髓谱系表达，包括单核细胞、巨噬细胞、粒细胞和树突状细胞（DC）。
研究发现其在肿瘤免疫逃逸中起关键作用。
1、肿瘤来源的ILT4上调肿瘤细胞的HLA-G表达和分泌，然后与ILT4 +MDSC相互作用并促进MDSC扩增和分化为M2巨噬细胞。
2、ILT4与HLA-G连接损害DC成熟，其特征是MHCII类和共刺激分子CD80/CD86的表达降低。未成熟的DC进一步诱导Th1细胞无反应并促进Treg和Th2/Tc2从幼稚T细胞分化和极化，导致增强的免疫抑制微环境。
3、这些不同类型的Treg细胞可以反过来增加DCs中ILT4的表达，从而放大免疫抑制级联反应。此外，DCs上的ILT4通过与CD8竞争性结合MHC-I类和/或CTLs中HLA-G的上调来降低CTL的杀伤能力。
经药融云数据库查询，全球范围内在ILT4靶向药物领域投入研发的企业较少，其中，默沙东处于绝对领先地位，旗下2款均已进入2期临床，除了此次的MK-4830，还有一款双抗药物NGM-707。国内药企中，以明生物的IO-108研发进展最快。
ILT4靶向药物研发情况（部分）
截图来源：药融云全球药物研发数据库
过去10年里，默沙东有超过120个临床试验在检验Keytruda作为辅助或新辅助疗法，治疗早期癌症患者的疗效，另外有超过1000个临床试验检验组合疗法的疗效，不难看出默沙东想要围绕K药这个重磅炸弹建立护城河的决心。MK-4830的单药治疗效果可能还需进一步验证，但与K药联用在K药耐药的患者中的效果显而易见，未来很可能成为K药护城河中的一员。
参考来源：
[1] CDE官网
[2] 药融云数据库
[3] ILT4 functions as a potential checkpoint molecule for tumor immunotherapy
[4] First-in-Class Anti-immunoglobulin–like Transcript 4 Myeloid-Specific Antibody MK-4830 Abrogates a PD-1 Resistance Mechanism in Patients with Advanced Solid Tumors
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