JACS：首例室温可见光铜纳米团簇催化的Ullmann型偶联反应

近日，沙特阿卜杜拉国王科技大学Magnus Rueping与Osman M. Bakr课题组报道了一种基于铜纳米团簇（nanocluster，NCs）的催化剂，即[Cu61(StBu)26S6Cl6H14](Cu61NC)，该催化剂能够在室温下通过可见光辐射实现芳基氯化物的C-N偶联反应。同时，该策略具有底物范围广泛、反应条件温和、官能团兼容性高等特点。机理研究表明，光激发的Cu61NC配合物和芳基卤化物之间的单电子转移（SET）过程可实现C-N-芳基化反应。文章链接DOI：10.1021/jacs.2c02218

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

开发新型和改进的催化剂以在温和的条件下实现有效的成键反应，在新药开发、精细化学合成和工业前体的可持续生产中具有重要的意义。因此，可见光光氧化还原催化（温和的反应条件）是热金属催化的有效替代策略。最近，铜光氧化还原催化已成为一种廉价且具吸引力的光催化方法。然而，对于热和光催化交叉偶联反应通常仅限于芳基碘化物或活化的芳基溴化物。因此，开发一种可在温和反应条件下实现活化芳基氯的C-N偶联反应的铜催化剂，具有重要的意义。

近年来，纳米结构材料（如金属纳米颗粒）已成为一种有效的催化剂。然而，由于它们的原子表面结构不明确，对其催化性能的靶向修饰和优化一直具有挑战。原子级精密超小纳米团簇（NCs，< 3 nm）是直径介于原子和等离子体纳米粒子之间的纳米粒子。同时，可精确地确定NC中原子的数量和位置。NCs具有很高的表面体积比，使其成为催化应用的潜在候选者。因此，可以通过杂原子的位点-专一性掺杂和配体交换反应来调整簇的催化性能。铜基材料是有机成键反应中具有前途的金属催化剂。到目前为止，铜纳米簇已被用作点击化学和酮的氢化的催化剂，还有一些有限的例子。最近，有文献报道关于在可见光辐射下具有大吸收截面和长激发态寿命的CuNCs，作者设想，CuNCs作为一种有价值的模块化催化剂，可用于可见光辐射下活化芳基氯化物的C-N交叉偶联反应中。目前，化学家们已报道多种热介导双电子过程构建sp2 C-N键的方法，如Ullmann偶联、Buchwald-Hartwig胺化、Chan-Evans-Lam胺化等（Scheme 1a）。最近，Gregory C. Fu课题组报道了一种紫外（UV）光介导铜催化自由基的反应，实现N-杂环化合物与芳基卤化物（碘化物/溴化物）的Ullmann型sp2 C-N偶联（Scheme 1b）。随后，Fu课题组还报道了可见光介导铜催化的C-N交叉偶联。然而，此类反应涉及在多齿配体存在下，以卤代烷和烷基/芳基胺为底物。近日，沙特阿卜杜拉国王科技大学Magnus Rueping与Osman M. Bakr课题组报道了第一个可见光介导铜纳米团簇催化芳香胺与芳基氯化物的sp2 C-N交叉偶联反应（Scheme 1c）。

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因此，作者合成了催化剂Cu61NC，并对其进行了相应的表征（Figure 1）。

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首先，作者以咔唑1a与4-溴苯腈2a作为模型底物，进行了相关偶联反应条件的筛选（Table 1）。当以Cu61NC作为催化剂，K3PO4作为碱，在乙腈溶剂中于蓝色LEDs辐射下室温反应24 h，可以88%的收率得到偶联产物3a。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对芳基卤底物2的范围进行了扩展（Table 2）。首先，具有不同电性取代的芳基氯化物，均可与1a顺利反应，获得良好收率的相应偶联产物。其中，含有羰基、磺酰基、三氟甲基和腈基的芳基氯化物，均与体系兼容，如3g-3l，收率为72-82%。然而，富电子取代的芳基氯化物具有较低的反应性（收率为54-67%）。其次，邻/间位取代的芳基卤化物（X = Br/Cl）、萘基卤化物、内炔烃和其它芳基取代的溴化物/氯化物，均具有良好的反应性，如3m-3w，从而表明Cu61NC催化过程具有良好的官能团耐受性。当使用4-氯-1-溴苯（2f）作为偶联底物时，C-N偶联主要发生在溴化物的位点，如3f。此外，杂芳基溴化物和氯化物也是合适的底物，如氯代吡啶、苯并噁唑、噻吩和溴喹啉等（3x-3kk，收率为69-87%）。

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紧接着，作者对N-杂环化合物1的底物范围进行了扩展（Table 3）。首先，具有不同取代的咔唑衍生物，均可与2a顺利反应，获得相应的偶联产物4a-4g，收率为64-81%。值得注意的是，碘和溴代咔唑可选择性地进行N-芳基化且不影响不稳定的碘和溴原子，从而为后期衍生化提供了多种可能。其次，对于其他亲核试剂（吲哚、苯并咪唑和氮杂吲哚），也可顺利进行反应，获得相应的偶联产物4h-4o，收率为60-78%。

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为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的控制实验（Scheme 2）。首先，使用2ll与咔唑1a进行的自由基钟实验表明，反应可能涉及自由基的途径（Scheme 2a）。其次，通过竞争性实验表明，反应涉及SET过程（Schemes 2b-2c）。此外，当使用合成的Cu61NC-cbz配合物A作为催化剂或底物时，反应均可顺利进行（Schemes 2d-2e）。同时，当向1a与2r的标准反应体系中加入TEMPO，产物3r的收率大幅降低，从而进一步支持了自由基的反应历程。

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同时，作者还通过相关的光物理研究，如紫外吸收、激发、光致发光（PL）和循环伏安法（CV）实验，进一步确定SET过程（Figures 2-3）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

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基于上述的讨论以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 3）。首先，反应先形成CuNC-胺配合物A，可在蓝光辐射下进一步转化为光激发态B。其次，光激发态B经SET过程将电子提供给芳基卤化物（X = Br/Cl），生成氧化的Cu61NC-Nu配合物C、芳烃自由基和卤化物阴离子。随后，高反应性芳基自由基进攻Cu61NC-Nu配合物，并通过自由基-自由基偶联途径或还原消除途径以生成C-N偶联产物3，并再生Cu61NC催化剂，从而实现催化循环的过程。

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总结：沙特阿卜杜拉国王科技大学Magnus Rueping与Osman M. Bakr课题组报道了首例在室温条件下通过可见光诱导铜纳米团簇催化（Cu61NC）的Ullmann型偶联反应。同时，该策略具有底物范围广泛、反应条件温和以及官能团兼容性高等特点。机理研究表明，反应涉及关键的单电子转移（SET）过程。

文献详情：

Visible-Light Copper Nanocluster Catalysis for the C–N Coupling of Aryl Chlorides at Room Temperature

Arunachalam Sagadevan,Atanu Ghosh,Partha Maity,Omar F. Mohammed,

Osman M. Bakr*, andMagnus Rueping*