干细胞疗法在阿尔茨海默病和帕金森病中的临床试验研究进展

神经退行性疾病是以特定神经细胞死亡为特征的进行性神经系统疾病，不包括局部缺血、感染、中毒和恶性肿瘤等疾病。

代表性的例子包括阿尔茨海默病，它是痴呆症的最常见原因，会损害患者的认知和记忆功能，帕金森病是一种进行性运动障碍，表现出震颤、肌肉张力增加和运动缓慢等症状。

阿尔茨海默氏病

阿尔茨海默病 (AD) 是一种进行性精神疾病，目前临床表现主要有记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。该病多发群体为65~70岁以上人群。

根据2018年世界阿尔茨海默病报告，三分之二的女性和三分之一的男性在其一生中的某个时候有被诊断为AD的终身风险。

目前尚不清楚为什么女性受AD影响的人数多于男性，确切的潜在机制也不完全清楚。

阿尔茨海默病发病形式：AD发病有2种形式，早发性家族性和迟发性散发形式。

早发性家族性AD影响年龄小于65岁的人，淀粉样前体蛋白(APP)、早老素1 (PS1) 和早老素2 (PS2) 基因的基因突变导致早发性家族性AD 。在迟发性AD中，ApoE4/4基因型是sortilin相关受体1、凝聚素、补体成分受体1、CD2AP的重要贡献者和遗传多态性、EPHA1和MS4A4/MS4A6E据报道有贡献。

除唐氏综合征外，其他促成因素是2型糖尿病、创伤性脑损伤和中风。

生活方式条件，如饮食和环境，是涉及迟发性AD的其他促成因素。最重要的是，衰老是发展AD的第一大风险因素。

AD发病机制涉及多种细胞变化，包括线粒体损伤、突触功能障碍、淀粉样蛋白形成和积累、小胶质细胞和星形胶质细胞增殖增加、激素失衡、形成和积累tau的过度磷酸化和神经元丢失、有缺陷的microRNA调节，以及大脑学习和记忆区域中经典神经炎斑块和神经原纤维缠结的存在。其中，突触丧失和线粒体功能障碍是疾病发展和进展的早期事件。

基于这些细胞变化，已经制定了治疗策略，目前正在AD小鼠模型和人类AD临床试验中进行测试。其中，干细胞治疗方法相对较新且正在出现。

目前干细胞疗法在治疗阿尔茨海默病临床试验报道（表1）。

可依据临床试验编号在clinicaltrials.gov/ct2/home官网查询

帕金森病

PD是第二大流行的神经退行性疾病，其特征是肌肉僵硬、震颤、身体运动减慢。PD的形态和病理变化是黑质par's致密区多巴胺能神经元的丧失和细胞质包涵体或路易体的存在，含有α-突触核蛋白。与AD相似，帕金森氏症以家族性和散发性形式发生。基因突变会导致家族性PD。据广泛报道，环境毒素在PD的发展中起重要作用。

与AD类似，多种细胞变化与PD的发展和进展有关，包括)儿茶酚胺系统的神经变性，通常是黑质中的A9多巴胺神经元和蓝斑中的A6去甲肾上腺素神经元) 泛素功能障碍-蛋白酶体系统和由此产生的错误折叠蛋白的积累和内质网应激可能导致DA神经元的死亡) 伴随炎症过程的活化小胶质细胞存在于PD大脑的黑质纹状体中；线粒体功能障碍。

目前，对于帕金森病的治疗手段主要有药物治疗、手术治疗和细胞移植治疗等。目前帕金森病传统干预方式主要以口服药物和手术为主，但其只能短期内缓解相应症状，尚不能根除病因。

干细胞技术被认为具有更为持久治疗的可能性，通过干细胞再生，移植到病人体内，补充缺失或缺损的神经细胞，通过植入新的、能够生成多巴胺的细胞来替代退化的神经元，是根本性治疗帕金森的新希望。

从1979年开始，人类首次用细胞替代疗法治疗帕金森病，从此开启了干细胞治疗帕金森病的新纪元，越来越多的研究者将治疗帕金森病的目光转向干细胞疗法。

目前干细胞疗法在治疗帕金森临床试验报道（表2）

可依据临床试验编号在clinicaltrials.gov/ct2/home官网查询

我国实行干细胞项目备案制度之后，已有三个关于帕金森的备案获批：《人胚胎干细胞来源的神经前体细胞治疗帕金森病》（2017年首批）、《人源神经干细胞治疗早发型帕金森病伴运动并发症的安全性与初步有效性评价》、《人源神经干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性临床研究》。

阿尔茨海默病和帕金森病的干细胞疗法

目前，世界各地的科学家和临床医生正在积极研究基于干细胞的方法来恢复AD和PD的认知和帕金森病临床症状。下面更新了治疗阿尔茨海默病与帕金森的细胞类型。

胚胎干细胞（ESC）：胚胎干细胞具有几乎无限的发育潜力。胚胎干细胞可以形成体内发现的任何细胞。人类ESC的发展潜力保证了无限供应的细胞类型，这些细胞类型可以移植到患者体内，作为AD和PD的治疗方法。

神经干细胞 (NSC)：神经干细胞来源于神经系统，可以自我更新。这些细胞通常仅在发现SVZ和海马中的成人神经发生后才在生命的发育阶段发现，将这些细胞移植到其他区域被认为是许多神经退行性疾病的可能治疗策略。然而，使用干细胞有一些限制，包括伦理问题和体内追踪这些细胞的困难。其中一些问题已经通过技术发展和不同治疗策略的组合得到解决（图1）。

图1:表达人类、非人类灵长类动物和啮齿动物细胞发育胚胎多能细胞、诱导成体多能细胞和全能体细胞分化为三层特异性细胞的能力的流程图。进一步的真皮层特定细胞可以在特定细胞中分化，用于研究和移植方案。

成体干细胞 (ASC)：成体干细胞是未分化的细胞，在发育后遍布全身，通过细胞分裂增殖以补充垂死的细胞并再生受损组织。ASC很难使用其他方法，因为它需要特定于该细胞类型的组织样本。成体干细胞的寿命比胚胎干细胞短。将这些细胞转化为诱导多能干细胞比ES细胞更复杂（图2）。

图2

诱导多能干细胞 (iPSC)：iPSC是一种多能干细胞，可以通过对Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc等基因进行重编程，从皮肤细胞或外周血单核细胞(PBMC) 等成人体细胞中产生。

iPSCs的优点是：从将接受移植和免疫排斥的同一患者的组织中创建的iPSCs可以很容易地避免，缺乏伦理意义，因为在个人同意的情况下收获的细胞可以被操纵以修复导致疾病的缺陷，然后用于制造用于移植目的的健康细胞。iPSC是多能干细胞的积极替代品。

使用干细胞疗法治疗阿尔茨海默病的临床试验

MSCs在临床前取得了很大的成功，并支持在AD中进行人体试验的批准。

在最近的一项临床试验中，颅内注射的MSC评估了安全性和耐受性。九名患者参加了这项研究。纳入研究的标准涉及10至24分的简易精神状态检查 (MMSE) 评分，表明轻度至中度痴呆。患者分为两组，一组接受低剂量，另一组接受较高剂量的相同注射。通过手术将MSCs直接注射到患者的海马中。

在3个月和24个月的时间点进行了随访检查。在24个月时没有发现认知下降的减缓，也没有观察到AB病理学的下降。没有患者表现出手术和移植的不良副作用。

另一项AD临床研究使用产生NGF的成纤维细胞取得了更大的成功。这项研究使用基因疗法对成纤维细胞进行编程以产生NGF，从而防止死亡并刺激基底前脑中胆碱能神经元的生长。10名患者通过手术方法进行NGF基因治疗。所有患者都表现出通过轴突向移植部位生长对NGF的反应。患者的症状得到明显的改善。未观察到不良反应，该研究目前正在进入2期试验。

使用干细胞疗法治疗帕金森的临床试验

用于补充多巴胺和多巴胺能神经元的组织移植已存在多年。巴克兰等人。1985年，他首次将自体髓质组织通过手术移植到两名帕金森病患者的尾状核中。这两名患者均从该手术中显着受益。

然而，自体干细胞的最新发展已证明有助于恢复PD患者的运动功能。

最近的一项研究表明，动脉内自体干细胞植入是一种安全且有益的手术。该研究由53名诊断为PD的患者组成. 经改造的间充质干细胞分化为多巴胺能细胞，以消除肿瘤形成和免疫攻击的风险。细胞直接植入供应大量黑质的动脉中，使细胞的自然环境决定分化。未观察到不良反应，并且观察到生活质量评分有所改善。

Venkataraman等人最近的另一项试点研究。还使用自体MSC进行移植。该研究涉及7名患者，他们在SVZ附近的侧脑室壁接受MSC移植，观察到神经发生。移植后患者随访12个月。未发现不良反应，少数患者的运动障碍有所改善。然而，正如之前的研究一样，没有报告证明症状改善的详细结果。

未来展望：随着时间推移，科研工作者们在干细胞治疗神经退行性疾病相关的研究越来越多。干细胞不仅为帕金森、阿尔茨海默症患者带来了治愈的希望，临床前研究还显示干细胞在脊髓损伤、渐冻症、脑卒中、脑肿瘤等多种神经性疾病方面也发挥了重要作用，由此可见，干细胞对提高老年人生活质量、缓解或治愈神经系统退行性疾病具有重要作用。