牛津大学Angew: 阳离子诱导氮杂环化合物的合成

近日，牛津大学Timothy J. Donohoe课题组报道了一种Ti(Oi-Pr)4促进5或6-endo-trig环化反应，合成了一系列氮杂环化合物。其中，使用HFIP作为关键的溶剂，可立体选择性地合成二/三取代的吡咯烷和哌啶衍生物。同时，该过程由烯丙醇或苄醇生成的阳离子中间体引发，并在一步反应中同时构建新的C-C和C-N键。值得注意的是，通过使用不同取代的亲核胺试剂，可获得2,3-反式或2,3-顺式取代的杂环化合物。此外，通过使用易得的对映纯无环底物，可立体选择性合成对映体纯产物。文章链接DOI：10.1002/anie.202206800

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

含氮饱和杂环骨架广泛存在于各类天然产物和生物活性分子中（Scheme 1A）。因此，化学家们已开发大量的合成路线，其中烯烃的氢胺化是合成杂环化合物的常用方法。目前，使用过渡金属、Lewis酸或Brønsted酸活化胺或烯烃底物已得到大量的研究，并获得一系列2-取代的N-杂环化合物。相反，更为高效的碳胺化反应（可在一步反应中同时构建C-C和C-N键以及两个新的立体中心）仍有待进一步探索。同时，对于文献中的例子仅限于过渡金属催化过程，烯烃以环外方式进行反应，可在环内生成一个立体中心，在环外生成第二个立体中心。因此，对于在杂环化合物内生成多个立体中心的方法，仍有待进一步的研究。近日，牛津大学Timothy J. Donohoe课题组报道了另一种合成杂环化合物的策略。该策略除了环化和C-N键的形成以外，外部醇亲电试剂的活化还引发了C-C键的形成。其中，烯烃以endo方式反应，获得2,3-二取代N-杂环化合物。值得注意的是，HFIP在反应过程中具有至关重要的作用，通过原位形成的碳正离子，使醇类能够充当烷基化试剂，从而引发环化反应并生成水作为化学计量的副产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者对高烯丙基胺底物进行了筛选（Table 1）。当以N-oNs取代的高烯丙基胺1c与二苯甲醇2a（阳离子前体）作为底物，Ti(Oi-Pr)4作为促进剂，在HFIP溶剂（0.1 M）中室温反应16 h，可以99%的收率得到手性吡咯烷产物3c。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对醇底物2的范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，一系列简单的苄醇和烯丙醇，均可与1c顺利反应，获得相应的产物3g-3j，收率为32-99%。值得注意的是，克级规模实验，可以95%的收率获得产物3c。然而，叔醇作为亲电试剂时，反应的效率偏低（收率降至0-33%）。当使用含有手性中心的无环α-取代烯丙醇时，可获得具有三个连续立体中心的产物3k-3m，收率为99%，环内具有出色的2,3-反式立体化学选择性，外环立体中心具有良好的非对映选择性。当使用带有两个不同末端取代基的烯丙醇时，还观察到部分区域控制性（3m），这是由于优先进攻非对称烯丙基阳离子中间体的位阻最小端。此外，一系列多种环状烯丙醇也与体系兼容，获得相应的产物3n-3q，收率为36-99%。令人高兴的是，环戊烯醇和环己烯醇都在环外立体中心具有中等至良好的非对映控制性（3n-3o）。使用甲基或苯基取代的叔环戊烯衍生的烯丙醇2p和2q，可使吡咯烷3p和3q在环外中心具有出色的非对映控制性以及完全的区域选择性。此外，多聚甲醛也是合适的底物，可以74%的收率获得吡咯烷产物3r。

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紧接着，作者对高烯丙基胺底物1的范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，当高烯丙基胺底物中的R为芳基、二甲基、环戊基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3s-3w，收率为85-99%。当高烯丙基胺底物中的R为烯基时，可获得相应的产物3x-3z，收率为20-93%，具有完全区域选择性和良好的（反式）非对映体控制性。其次，烯丙基硅烷也是合适的底物，获得相应的2,3-顺式产物3aa-3ac，收率为99%。此外，作者还提出了过渡态模型，从而使立体选择性的逆转更为合理化。其中，硅基的空间位阻对于选择性至关重要。

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值得注意的是，当以手性高烯丙基胺为底物时，可与醇2顺利反应，获得具有三或四个连续立体中心的手性吡咯烷产物3ad-3af，收率为80-99%（Scheme 4）。

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随后，当以N-CO2Me保护的双高烯丙基胺（bishomoallylic amine）4为底物时，可与各种醇2顺利反应，获得相应的手性哌啶衍生物（Scheme 5）。首先，二苯甲醇、苄醇、烯丙基醇、环戊烯醇等亲电试剂，均可顺利反应，获得相应的手性哌啶产物5a-5h，收率为51-98%。其次，当亲核试剂中的R为芳基、溴代芳基以及烯基时，也与体系兼容，获得相应的手性哌啶产物5i-5m，收率为60-74%。然而，多聚甲醛与N-CO2Me保护的胺4未发生反应（5n），但可与N-oNs取代的双高烯丙基胺顺利反应，可以61%的收率获得手性哌啶产物5n’。同时，当亲核试剂中的R为甲基时，反应也未能顺利进行，如5o。

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最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 6）。首先，手性吡咯烷产物3中的N-oNs保护基以及手性哌啶产物5中的N-CO2Me保护基，可轻松去除，获得高收率的相应游离胺化合物6与7。其次，3c中C2-位的-PMP经Ru-催化氧化反应，可以52%的收率获得酯基取代的吡咯烷化合物8。3x中C2-位的乙烯基经臭氧分解以及随后的还原淬灭，可以45%的收率获得含有羟基的吡咯烷化合物trans-9。3x中C2-位的硅基经Fleming-Tamao氧化，可以55%的收率获得含有羟基的吡咯烷化合物cis-9，且与上述条件下获得的产物trans-9具有相反的构型。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：牛津大学Timothy J. Donohoe课题组报道了一种Ti(Oi-Pr)4促进醇与胺的环化反应，合成了一系列吡咯烷和哌啶衍生物。其中，使用HFIP作为溶剂可促进反应性亲电试剂的形成，不仅醇类而且多聚甲醛都可作为烷基化试剂用于引发5或6-endo-trig环化。值得注意的是，通过改变亲核烯烃底物中的取代基，可选择性合成2,3-反式或2,3-顺式的吡咯烷的非对映异构体。此外，通过后期的脱保护以及C2-位的衍生化实验，从而进一步证明了反应的实用性。

文献详情：

Alcohols as Alkylating Agents in the Cation Induced Formation of Nitrogen Heterocycles

Lydia Cox, Yuxiang Zhu, Philip Smith, Kirsten Christensen, Mireia Sidera Portela, Timothy James Donohoe

https://doi.org/10.1002/anie.202206800