Arrowhead宣布启动肺部靶向 RNAi 治疗候选药物 ARO-MUC5AC 和 ARO-RAGE 的 1/2a 期研究

欢迎关注凯莱英药闻

2022年7月5日，Arrowhead Pharmaceuticals（简称“Arrowhead”）宣布，已在 ARO-MUC5AC 和 ARO-RAGE 的两项 1/2a 期临床试验中为首批受试者给药。ARO-MUC5AC 和 ARO-RAGE属于RNA 干扰 (RNAi) 疗法，旨在减少粘蛋白 5AC (MUC5AC) 和晚期糖基化终产物受体 (RAGE) 的产生，正在开发用于各种粘液阻塞性和炎症性肺病。

其中，AROMUC5AC-1001是一项 1/2a 期、随机、双盲、安慰剂对照研究，在多达 42 名正常健康志愿者 (NHV) 和多达 16 名中度至重度哮喘患者中进行。该研究的单次递增剂量部分包括 3 个按顺序登记的 NHV 队列，单次剂量水平不断提高。该研究的多次递增剂量部分包括 3 个 NHV 队列和 2 个哮喘患者队列。该研究的目的包括评估 ARO-MUC5AC 在 NHV 和哮喘患者中的安全性和耐受性、药代动力学和药效学。

ARORAGE-1001是一项1/2a 期、随机、双盲、安慰剂对照研究，在多达 64 名NHV 和多达 16 名轻度至中度哮喘患者中进行。该研究的单次递增剂量部分包括 4 个按顺序登记的 NHV 队列和一个可选的队列，以递增的单剂量水平进行治疗。该研究的多次递增剂量部分包括 4 个 NHV 队列和 2 个哮喘患者队列。该研究的目的包括评估 ARO-RAGE 在 NHV 和哮喘患者中的安全性和耐受性、药代动力学和药效学。

MUC5AC是一种具有复杂糖基结构的分泌型糖蛋白，研究表明， MUC5AC在严重哮喘、胃癌、结直肠癌、肺癌、胆囊病变等疾病中的异常表达均与预后相关。

RAGE是细胞表面免疫球蛋白超家族成员之一，在人体内皮细胞、平滑肌细胞、系膜细胞、单核巨噬细胞和神经元细胞等广泛表达，研究表明，不仅参与肺部炎症反应，还与糖尿病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、慢性肾病等有关。

Arrowhead 是专注于siRNA 的领军企业，开发通过沉默引起顽固性疾病的基因来治疗顽固性疾病的药物，使用广泛的 RNA 化学组合和有效的递送模式，触发 RNA 干扰机制，以诱导靶基因的快速、深度和持久的敲低。经过十多年的基于 RNAi 的疗法的研究，Arrowhead 基于专有技术、广泛的基础知识产权许可和广泛的科学专业知识，建立了一个强大且多功能的药物发现和开发平台，其特有的TRiM 平台利用配体介导的递送，旨在实现组织特异性靶向，同时结构简单。

Arrowhead的研发管线

TRiM 平台包含一个高效的RNA 触发器，需要根据每种候选药物优化以下组件：高亲和力靶向配体；各种接头和化学物质；增强药代动力学的结构；具有序列特异性稳定化学的高效 RNAi 触发器。使用 TRiM 平台开发的治疗药物具有几个优点：简化制造并降低成本；多种给药途径；提高安全性的潜力，因为来自较小分子的代谢物较少，从而降低了细胞内积聚的风险。该平台使公司能够快速、经济高效地开发有效的新疗法，相对于传统方法具有更低的风险。

RNAi 是一种存在于活细胞中的机制，它抑制特定基因的表达，从而影响特定蛋白质的产生。它的发现是生物学中最重要的进展之一，获得了 2006 年的诺贝尔奖。RNAi 的短寡核苷酸分子能够触发沉默基因表达并调节蛋白质的产生，在疾病疗法的开发中具有多种潜在的优势，包括以高特异性靶向广泛的基因和蛋白质的能力，能够应用于传统小分子和生物疗法无法治疗的疾病领域。

目前，小核酸药物行业整体具有较高景气度、良好竞争格局、较大潜在市场规模的特性，行业具有较多机会：1）理论上可以靶向任何基因，伴随技术持续进步，具有涵盖所有疾病领域的潜力；2）相比现有的小分子和抗体药物具有长效、高效和设计简单等优势，有望能够取代现有疗法，实现治标治本；3）具有较高技术和专利壁垒，因此行业竞争格局较好，玩家相对较少，且具有先发优势。ASO和siRNA目前是小核酸药物领域的热点赛道，siRNA 虽然起步相比ASO 较晚，但凭借其更高的效率和长效性吸引了更多企业的关注。目前全球已获批小核酸药物共14款，包含4款siRNA，9款ASO，1款Aptamer。

全球获批的小核酸药物

考虑到小核酸药物的设计和开发不会受限于蛋白质的可成药性及靶点的发现，未来随着递送系统和修饰技术的持续进步，小核酸药物有望涵盖更广的适应症及取代部分现有疗法，潜在市场规模十分广阔。根据灼识咨询数据，预计到2025 年全球小核酸药物销售额将突破100 亿美元，其中RNAi 疗法到2025 年预计将达到45 亿美元，复合增速达到66%。

感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618"。

参考资料

1、Arrowhead官网

2、平安证券

3、光大证券