北京
美国威斯康辛大学麦迪逊校区王珏教授团队的文章“Bacillus subtilis produces (p)ppGpp in response to the bacteriostatic antibiotic chloramphenicol to prevent its potential bactericidal effect”于2022年6月30日在mLife 正式上线。该研究团队发现革兰氏阳性菌对于抑菌性抗生素需要产生严谨反应（stringent response）才可以存活，并且揭示了严谨反应核苷酸信号(p)ppGpp介导的抗生素杀菌（bactericidal）—抑菌作用（bacteriostatic）转变的机理， 从而有助于开发针对细菌核苷酸信号的抗菌疗法。
背景介绍
抗生素可分为抑菌抗生素和杀菌抗生素。抗生素抑菌和杀菌的效果一般认为是由不同抗生素的作用机理决定。对于杀菌抗生素，细菌的响应对抗生素杀菌效果有重要影响。然而，对于抑菌抗生素，细菌的响应与抗生素效应的关系仍有待研究。研究抗生素抑菌和杀菌效应的决定因素有助于治疗细菌感染，开发新的抗生素以及增强既有抗生素的效果。
科学发现
1 枯草芽孢杆菌通过氯霉素处理合成(p)ppGpp得以存活
以往的研究发现，氯霉素可以诱导革兰氏阳性枯草芽孢杆菌产生严谨反应信号分子(p)ppGpp，但是没有进一步研究(p)ppGpp对于响应氯霉素处理的作用。该团队发现，尽管氯霉素是代表性的抑制核糖体的抑菌性抗生素，枯草芽孢杆菌依赖于氯霉素诱导产生的(p)ppGpp得以存活。无法合成(p)ppGpp的枯草芽孢杆菌突变体会被氯霉素迅速杀死。
图1 氯霉素无法杀死野生型枯草芽孢杆菌，但是可以有效杀死无法合成(p)ppGpp的突变体 (p)ppGpp 0； relA合成酶缺陷（ relA syn）导致细胞无法在氯霉素处理下合成ppGpp，并且被氯霉素杀死。
2 (p)ppGpp下调GTP的合成以防止氯霉素杀灭枯草芽孢杆菌
在革兰氏阳性菌中，(p)ppGpp可以直接结合并调控GTP合成通路上的酶以抑制GTP的积累。该团队研究发现，(p)ppGpp下调GTP的合成对于防止氯霉素杀灭枯草芽孢杆菌具有充分性和必要性。枯草芽孢杆菌受到氯霉素处理后的GTP水平与存活率之间具有负相关性：氯霉素处理后GTP水平越低，枯草芽孢杆菌存活率越高。另一方面，增强GTP的合成，可以使得能够产生(p)ppGpp的细胞被氯霉素杀死。
图2 氯霉素处理下，野生型细胞的RelA被激活，合成(p)ppGpp，抑制GTP的合成，导致细胞能够存活，氯霉素表现出抑菌效应；无 (p)ppGpp的细胞中，GTP的积累无法被(p)ppGpp抑制，从而使氯霉素表现出杀菌效应。
总结展望
该团队的发现阐释了严谨反应信号分子(p)ppGpp对于防止革兰氏阳性细菌被抑菌性抗生素杀死的重要作用，发现了枯草芽孢杆菌利用(p)ppGpp介导的抗生素抑菌—杀菌作用转变，在抑菌性抗生素的处理下得以存活。这项发现有助于开发针对严谨反应信号通路的细菌感染治疗，并且可能有助于增强既有抗生素的作用效果。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mlf2.12031
引用本论文：Yang J, Barra JT, Fung DK, Wang JD. Bacillus subtilis produces (p)ppGpp in response to the bacteriostatic antibiotic chloramphenicol to prevent its potential bactericidal effect. mLife. 2022; 1: 101–113.
https://doi.org/10.1002/mlf2.12031
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