早期干预，守住“多米诺骨牌”的第一张牌

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谁是守住糖尿病患者健康的第一张“多米诺骨牌”？

时间是检验药物疗效的金标准，历经百年的二甲双胍作为降糖一线的基石治疗药物，其更多的获益不断被挖掘。谁是守住糖尿病患者健康的第一张“多米诺骨牌”？无疑是二甲双胍！

本次名医功夫茶栏目，非常荣幸地邀请到江苏省中医药研究院刘超教授、南京鼓楼医院毕艳教授、东南大学附属中大医院李玲教授，就百年双胍在糖尿病管理中的降糖、心血管保护、肾脏保护、改善性腺功能减退、改善认知功能障碍、减重、降低肿瘤风险等多重获益展开讨论。

65年临床应用和循证累积，奠定了二甲双胍是各大指南一致推荐的降糖治疗一线用药

毕艳教授表示，100年研发史，65年临床应用的循证累积，奠定了二甲双胍是各大指南一致推荐的降糖治疗一线用药。自1922年二甲双胍首次合成到今年已经度过了100个年头，首个上市的二甲双胍——格华止，进入临床也有65年历史了，在这风雨兼程的65年里，二甲双胍越来越多的获益得到证实如降糖、心血管保护、减重等[1]。

近年来，2型糖尿病 （T2DM） 的治疗理念发生了翻天覆地的变化，从最初的“单纯降糖”到现在愈发“注重并发症风险”的综合管理。在我们对糖尿病了解不够深刻的过去，UKPDS研究揭示了早期强化降糖可为糖尿病患者带来显著减少并发症等获益，是人类对抗糖尿病征程中的重要研究之一[2]。该研究发表后引文数量庞大，引领了“及早强化、长久获益”和“良好控糖、多重获益”的糖尿病临床治疗新思维，可谓影响深远。同时也正是UKPDS研究在其长达二十年的随访结果证实了二甲双胍在安全、有效降糖的同时具有心血管获益[2]。65年循证累积、65年临床应用，在指南迭代的当今时代，二甲双胍屹立于指南推荐的一线用药地位。

二甲双胍不仅不伤肾，还有肾保护作用

李玲教授表示，二甲双胍不伤肾是一个肯定句。

1.二甲双胍经肾脏排泄，对肾脏有损害吗？没损害！二甲双胍主要以原形由肾脏从尿中排泄，并且其清除迅速，12-24小时清除率可达90%，以为从肾脏排泄就是肾脏损伤是概念的混淆，是错误的。

2.有蛋白尿，就不能用二甲双胍了吗？能用！《2019年中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》明确指出，蛋白尿并非使用二甲双胍的禁忌，在临床上决定二甲双胍是否使用以及用药剂量需根据患者估计肾小球滤过率 （eGFR） 水平。

关于“T2DM伴肾功能不全的患者，如何调整二甲双胍剂量”的问题，刘超教授和李玲教授共同给出了答案。在糖尿病肾病早期、中期的患者都可以应用二甲双胍，对于肾功能不全的患者，需要通过eGFR水平调整二甲双胍剂量[5-6]：

• eGFR≥60ml/min/1.73m2无需调整剂量

• eGFR为45～59ml/min/1.73m2之间需调整剂量

• eGFR<45ml/min/1.73m2禁用

3.二甲双胍有肾脏保护作用吗？有！一项纳入了51名新发肾病T2DM患者的随机对照研究显示[3]，在二甲双胍治疗12周后，患者蛋白尿水平显著降低，eGFR以及肾血流量并未受到影响。在T2DM合并慢性肾脏疾病 （CKD） 患者中，与磺脲类及噻唑烷二酮类 （TZD） 相比，二甲双胍更利于保护肾功能。还有一项纳入了10,862名糖尿病患者的韩国回顾性队列研究显示[4]，与非二甲双胍组相比，二甲双胍组显著降低T2DM合并CKD患者全因死亡和进展为终末期肾病 （ESKD） 的风险。

二甲双胍有助于性腺功能减退症状的改善

刘超教授表示，近年来糖尿病合并性腺功能减退患者人数攀升，与一般人群相比，性腺功能减退在糖尿病人群中发病更早，发病率也明显增加，糖尿病合并性腺功能减退已成为不可忽视的公众健康问题。研究显示，肥胖、高糖以及胰岛素使用过量的糖尿病合并性腺功能减退的患者，尤其是勃起功能障碍在应用二甲双胍治疗后会得到很好的改善，该获益已经得到了动物实验的支持，这可能与二甲双胍可以改善胰岛素抵抗作用相关，期待未来获得更多的循证证据支持。

二甲双胍有助于PCOS患者恢复排卵功能

毕艳教授表示，二甲双胍可以帮助改善多囊卵巢综合征 （PCOS） 患者的胰岛素抵抗，也可以帮助患者恢复排卵功能。一项纳入119名PCOS患者的前瞻性队列研究显示，每日服用二甲双胍治疗24个月后，PCOS患者的月经周期得到了改善 （图1） [7]。

图1 正常月经周期患者的预测和观察值比例

二甲双胍有助于改善认知功能障碍

毕艳教授指出糖尿病合并认知功能障碍是近年来新兴的话题。对于此类进展性疾病，早期预防、早期筛查尤为重要，积极采取干预策略，二甲双胍或许是一理想药物选择。一项来自对美国退伍军人数据库的回顾性队列研究显示，二甲双胍可以降低糖尿病患者的痴呆发生风险 （图2） [8]。

图2 采用Cox比例风险模型估计患者的痴呆危险比

二甲双胍有助于改善肌肉脂肪比，逆转和缓解肝纤维化

李玲教授指出，各方面研究均提示，二甲双胍可以增加肌肉和脂肪的比例，从多方位减轻胰岛素抵抗的状态，在降糖的同时改善机体的代谢功能，起到釜底抽薪、由内而外调理机体的作用。

同时，有研究提示二甲双胍能够减少脂肪肝、抑制/缓解早期的肝纤维化。这是由于肝纤维化是由肝星状细胞分泌大量的细胞外基质导致的，二甲双胍可以通过影响肝星状细胞的活性，达到逆转和缓解纤维化的作用。

二甲双胍有助于糖尿病患者肿瘤风险下降

刘超教授表示，国内外关于二甲双胍可以促进抗肿瘤药物的疗效，减少其他药物导致的肿瘤风险的研究众多。

李玲教授表示，二甲双胍可以通过减少胰腺损害以及星状细胞的活化，抑制器官纤维化的发生，从而减少纤维化导致肿瘤发生的恶性循环。

毕艳教授表示，二甲双胍能够降低肿瘤尤其是消化道肿瘤发生风险。希望有更多的临床证据以及基础研究证据能够支持二甲双胍对于肿瘤的早期预防作用。

时间是检验药物疗效的金标准

最后三位专家表示， 在新型降糖药层出迭现的今日，二甲双胍一线基石药物的地位依旧稳固，无法被撼动。时间是检验药物疗效的金标准，集降糖、心肾保护、减重、改善性腺功能减退、改善认知功能障碍、降低肿瘤风险等多重获益于一身的药物——二甲双胍历久弥新，我们期待其在下一个百年再创辉煌！为我们带来更多的惊喜！

参考文献：

[1]付炎等. 天然药物化学史话:二甲双胍60年——山羊豆开启的经典降糖药物.中草药, 2017(22):6-15.

[2]UKPDS Group .Lancet 1998,9131(352):854-65.

[3]Amador-Licona N, et al. Arch Med Res. 2000 Nov-Dec;31(6):571-5.

[4]Kwon S, et al. Diabetes Care. 2020 May;43(5):948-955.

[5]中国糖尿病杂志. 2019;27(3):161-173.

[6]格华止说明书.

[7]J Clin Endocrinol Metab. 2018 Mar 1;103(3):890-899.

[8]Neurology. 2017 Oct 31;89(18):1877-1885.

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