《自然》大发现：线粒体也沦陷，癌细胞会强迫线粒体疯狂供能完成转移！

▎药明康德内容团队编辑

癌细胞究竟为什么有着如此强大的侵袭性？当你体验一下癌细胞的日常，或许就能有所体会。

假设你是一枚癌细胞，周围也有很多的癌细胞邻居。一开始环境确实优渥，大家享受着源源不断的食物。由于这种饭来张口的日子过得太好，部落发展的速度那叫一个快，不仅新生人口多，寿命还特别长。

慢慢地，癌细胞部落逐渐比周围的正常部落大了太多，社区开始拥挤得不像话，每天还得抢着吃饭，周围有些不满的邻居开始怂恿你一起搬家。

图片来源：123RF

你下定决心要跑路了，但是前路漫漫，你也不知道要漂泊多久，口粮补给可得做好，要是跑到一半累了可能丢了小命。

你看了看自己的发动机，决定给它来个翻新升级，更新换代之后，发动机效率和功能提升了数倍，这下万事俱备，可以即刻脱离原有基地了。

这就是《自然》最新研究发现的癌细胞转移会发生的场景，而描述中对应的发动机就是细胞中一个个线粒体。德国癌症研究中心的科学家发现，当癌细胞计划侵袭扩散时，它们线粒体的RNA会被修饰，从而帮助它们完成转移任务。

癌细胞之所以这么做，还是因为两个字：“能量”。癌细胞转移其实是一个非常耗能的过程，它们非常依赖线粒体来实现能量供给。

而线粒体不仅可以产能，它还有着自己特有的遗传物质，这些基因可以用于生成能量生产时呼吸链所需的蛋白。

当然，这一过程仍然遵循着中心法则，转运RNA（tRNA）需要根据密码子来运送对应的氨基酸，最后合成一条完整的肽链，最后变成呼吸链中可用的蛋白。

而这一过程恰好被癌细胞盯上了。

研究团队就发现癌细胞线粒体的tRNA上多了一点点修饰，5-甲基胞嘧啶（m5C），这是胞嘧啶甲基化的形式，原本也是基因调控的一种手段。

▲检测线粒体tRNA中的m5C和5-醛基胞嘧啶（f5C）（图片来源：参考资料[3]）

而出现在线粒体中时，会让基因表达水平发生改变，它们呼吸链上的组分因此也大大增加，进一步提升了这条产能流水线的功率，更多ATP的出现也让癌细胞活力满满。

这种修饰是癌细胞发生转移所需的重要条件，拥有更多的ATP会促进癌细胞从肿瘤团块上分离，成为游离的癌细胞。

如果癌细胞缺乏m5C，那么它们只能退而求其次选择糖酵解作为产能途径，这种供能水平远远不足以支撑癌细胞发生转移。

在研究者后续的分析中，他们也确定了可能造成m5C大量发生的罪魁祸首，甲基转移酶NSUN3。当作者设法关闭NSUN3的表达，线粒体tRNA的m5C修饰也减少了，与此同时，癌细胞的侵袭性也显著降低。

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值得关注的是，这一现象在真实世界中同样存在，根据研究者对头颈癌患者的数据分析，细胞层面NSUN3和m5C水平升高可以作为淋巴结转移的预测标志，并且这些患者的进展和预后也可能会更差。

当然，有了这一发现意味着我们可能又多了一条抵御癌细胞的方法。根据研究者介绍，目前已经有一些药物能够抑制线粒体蛋白合成，而对其他蛋白没有什么影响。这些药物很可能可以模拟关闭NSUN3的功能。

而氯霉素或强力霉素也被发现可以减少癌细胞的侵袭性扩散过程。“抑制NSUN3是减缓癌转移的潜力方向，当然我们要尽量减少线粒体蛋白合成受阻的副作用，”研究的主要作者Michaela Frye博士表示。

双喜临门，最新一期《自然》中另一篇报道也提到了阻止癌细胞转移的可能机制，英国癌症研究所的科学家发现一种名为GREM1的蛋白能够保证胰腺癌细胞维持在较为稳定的类型。

一旦某些基因影响发生，GREM1表达受损后，癌细胞会迅速转变形状，获得全新特性，变成更具侵袭性的癌细胞类型。这样的转变足够让癌细胞迁徙到身体的其他部位。

该项研究同样提出提升GREM1水平可以成为一种逆转癌症侵袭性转变的方法，可以让癌症危险性下降。

这些发现再一次为我们迎来全新的抗肿瘤疗法带来了曙光，也希望它们能早日走上临床，真正造福癌症患者。

参考资料：

[1] RNA modifications in mitochondria promote invasive spread of cancer. Retrieved June 29, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/957286

[2] Scientists discover mechanism controlling spread of pancreatic cancer. Retrieved June 29, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/957291

[3] Sylvain Delaunay et al, Mitochondrial RNA modifications shape metabolic plasticity in metastasis. Nature 2022, https://doi.org/10.1038/s41586-022-04898-5

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