Hepatology：丛维涛等发现促进小鼠肝纤维化进展的生长因子

慢性肝病与肝纤维化的发展有关。如果不进行治疗，肝纤维化通常会导致肝硬化和肝细胞癌。成纤维细胞生长因子 12 (FGF12) 是一种属于 FGF 超家族的内分泌因子，但其在肝脏稳态中的作用在很大程度上是未知的。

2022年6月26日，温州医科大学丛维涛，金利泰及李校堃共同通讯在Hepatology（IF=17）在线发表题为“Macrophage-specific fibroblast growth factor 12 promotes liver fibrosis progression in mice”的研究论文，该研究发现FGF12 在胆管结扎 (BDL) 和四氯化碳 (CCL4) 诱导的肝纤维化小鼠模型中上调。FGF12的表达在非实质肝细胞中特异性上调，特别是在肝巨噬细胞中。通过构建骨髓特异性 FGF12 敲除小鼠，该研究发现巨噬细胞中 FGF12 的缺失可以防止 BDL 和 CCL4 诱导的肝纤维化。

进一步的结果表明，FGF12 缺失显著减少了小鼠肝纤维化组织中淋巴细胞抗原 6 复合基因座 C (Ly6C) 高巨噬细胞的数量，并降低了促炎细胞因子和趋化因子的表达。同时，功能丧失和获得的方法表明，FGF12 促进巨噬细胞的促炎活化，从而主要通过 MCP-1/CCR2 轴诱导肝星状细胞活化。进一步的实验表明，FGF12对巨噬细胞活化的调节主要是通过Janus激酶-转录途径激活剂的信号转导介导的。最后，结果表明，FGF12 表达与人类肝脏样本中整个纤维化谱的纤维化严重程度相关。总之，该研究发现FGF12是促进肝纤维化进展的新因子。抑制巨噬细胞 FGF12 的治疗方法可能在未来用于对抗肝纤维化。

肝纤维化表现为细胞外基质蛋白如 I 型胶原蛋白和纤连蛋白的过度积累，是多种慢性肝损伤的常见后遗症。纤维化过程的持续存在通常导致肝硬化和肝细胞癌，它们是全世界发病率和死亡率的主要原因。肝纤维化的特征在于肝星状细胞 (HSC) 的活化和增殖，而肝星状细胞是产生基质的肌成纤维细胞的主要来源。静止和储存维生素 A 的 HSC 的纤维化激活可以由来自其他细胞类型的不同细胞外信号介导，这些细胞类型包括肝细胞、肝窦内皮细胞 (LSEC)、自然杀伤 (NK) 细胞和巨噬细胞。目前专门针对 HSC 活化的临床抗纤维化疗法是有限的。因此，研究扩大对慢性肝病纤维化过程的认识对于开发针对肝纤维化的有效疗法非常重要。

巨噬细胞被认为是包括肝脏在内的多种器官中纤维发生的关键驱动因素。许多研究表明，肝巨噬细胞与 HSC 转分化为产生胶原蛋白的肌成纤维细胞密切相关。肝巨噬细胞可分为肝常驻巨噬细胞（Kupffer细胞）和募集的单核细胞来源的巨噬细胞，两者均在 HSC 激活中发挥关键作用。在肝纤维化的起始过程中，肝巨噬细胞被激活并释放多种促炎和促纤维化因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）、趋化因子（CC基序）配体2（CCL2） )、肿瘤生长因子 β (TGF-β) 和血小板衍生生长因子 (PDGF)，以调节 HSC 活化。

对于体外研究，巨噬细胞的激活可以简单地分为两个程序，即经典激活和替代激活，它们可以分别由脂多糖（LPS）/干扰素γ（IFN-γ）和白细胞介素4诱导。应该注意的是，在活的有机体中，很难简单地将组织巨噬细胞指定为经典激活或交替激活。例如，肝巨噬细胞可以同时表达经典激活和替代激活的标志物。因此，肝巨噬细胞活化与肝纤维化关系的分子机制较为复杂，需多方面考虑。

尽管巨噬细胞活化的分类很简单，但最近的研究建议根据表面标志物的表达对肝巨噬细胞进行分类：淋巴细胞抗原 6 复合基因座 C (Ly6C)。因此，肝巨噬细胞至少由两个亚群组成：Ly6C 高和 Ly6C 低，Ly6C 高的巨噬细胞从循环中募集并被认为是促炎和促纤维化的，而 Ly6C 低的巨噬细胞被认为具有抑制炎症和促进纤维化退化。Ly6C高巨噬细胞可分泌TGF-β、PDGF、CCL2等多种促纤维化因子，其中CCL2（又称单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1））是一种重要的趋化因子，不仅能调节单核细胞募集，但也通过其受体趋化因子（CC 基序）受体 2 (CCR2) 直接激活 HSC。

文章模式图（图源自Hepatology ）

成纤维细胞生长因子 (FGF) 蛋白家族的成员可分为分泌型 (FGF1-10 和 FGF15-23) 和细胞内非分泌型 (FGF11-14)。与分泌型 FGF 相比，细胞内 FGF 缺乏 N 端分泌序列，并且在不激活 FGF 受体的情况下发挥作用。其中，FGF12在神经系统中高表达，可调节神经元电压门控钠通道，通过与特定蛋白结合影响核因子-κB（NF-κB）信号和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号。.最近的研究还表明，FGF12 是循环系统中血管平滑肌细胞稳态的重要调节因子，从而影响动脉粥样硬化和肺动脉高压的进展。然而，调查 FGF12 在肝稳态中的作用的研究有限，FGF12 是否可以调节肝纤维化在很大程度上是未知的。

在本研究中，通过使用两种小鼠肝纤维化模型，胆管结扎（BDL）和慢性四氯化碳（CCL4）注射，研究了巨噬细胞 FGF12 在肝纤维化进展中的促纤维化作用。FGF12 缺失减少了小鼠肝纤维化组织中 Ly6C 高巨噬细胞的数量，从而减轻了 HSC 活化。 在机制上，该研究发现 FGF12 可以通过 Janus 激酶 (Jak) - 转录激活因子 (STAT) 通路的信号转导调节巨噬细胞促炎激活。此外，通过分析人类临床肝脏样本，该研究证实 FGF12 在人类肝纤维化中上调并与疾病严重程度相关。总的来说，这些数据表明巨噬细胞中 FGF12 的表达会加重肝纤维化，而靶向 FGF12 可能在未来成为一种新的治疗方法。

参考消息：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.3264